免疫球蛋白糖基化修饰在多发性骨髓瘤中的特征性改变及其病理意义研究

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1、’—-军医天客博士学位论文免疫球蛋白糖基化修饰在多发性骨髓瘤中的特征性改变及其病理意义研究Thecharacteristicchangeandpathologicalsignificancestudyofimmunoglobulinglycosylationinmultiplemyeloma20112119二。一四年四月基金资助：国家自然科学基金(No．81101639)上海市闸北区科学委员会重点项目(2010．04)独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经

2、发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：'聋-ib日期：如l吁年厂月占日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文

3、在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：7絮1弋日期：为＼吨年歹月6日导师签名：日期：Ⅳ年朋6日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．1-英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一5一文中常用缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一9一引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一11一第一部分多发性骨髓瘤血清N一糖组及唾液酸水平分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯一14一—业—L一、刚吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一14一二、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一

4、16一三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一28一四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一55一第二部分IgG型多发性骨髓瘤的IgGN一糖组研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一61一—、上—三一一、刚百⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一6l一二、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一62一三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一72一四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一86一第三部分IgG型多发性骨髓瘤细胞糖基化调控机制研究⋯⋯⋯⋯一89一—、上—∑一一、刚吾⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一89一二、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一90一三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一99一四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一107—研究工作小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．109．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一111．综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．124一在读期间发表论文情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一146一致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一147—免疫球蛋白糖基化修饰在多发性骨髓瘤中的特征性改变及其病理意义研究摘要多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)是以浆细胞异常增生和分泌大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)或本周氏蛋白(BenceJones蛋白，游离的单克隆性K或九轻链)为特征的恶性肿瘤性疾病。MM发病率约为1～2／10万，约占血液系统肿瘤的10％，全身恶性肿瘤的1％，多见于中老年。临床上主要分为IgG型、IgA型、轻链型、IgM型、IgD型和寡分泌或未分泌型，IgE型则极罕见。由于恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大

7、量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积，正常免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起溶骨性骨骼破坏、反复感染、贫血、高钙血症、肾功能不全等一系列临床表现。目前MM仍是一种不可治愈的疾病，MM临床表现多样化，起病缓慢，早期可数月至十多年无临床症状，因此早期易被误诊。筛选用于MM早期诊断和随访的敏感性标志物面临着重大的挑战，探索新的相关发病机制将会给MM的诊断、治疗以及预后带来曙光。异常糖基化与多种肿瘤细胞的恶性转化密切相关。大多数N．糖蛋白由肝脏或B淋巴细胞合成，血清中N．糖组分的改变可以反映肝脏和B淋巴细胞的生理功能变化。因此，糖基化的改变有望成为多发性骨髓瘤

8、早期非创性诊断和鉴别诊断的依据。基于DNA测序仪的荧光糖电泳(DSA—FACE)、高效液相色谱(HPLC)、基质辅助激光解吸离子化飞行质谱(MALDI