腺相关病毒(aav)介导mil-27p28基因治疗小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎(eau)

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1、重庆医科大学硕士学位论文腺相关病毒（AAV）介导mIL--27p28基因治疗小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）姓名：邵驹申请学位级别：硕士专业：眼科学指导教师：杨培增201205腺相关病毒(从v2)介导mlL-27p28基因治疗小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)中文摘要葡萄膜炎是一种多见于青年人的对视功能有损害的炎症性疾病，它是导致视力丧失的重要原因之一。在这个疾病中治疗中，应用最广的是糖皮质激素和其他免疫抑制剂。但是这些药物能引起一系列甚至危及生命的副作用。白细胞介素(工L)一27是最近才被鉴定出来的IL一6／IL一12家族成员。它是由EBl3和IL-

2、27p28两个亚单位组成的异质二聚体，其在抑制Thl和Thl7反应中发挥着重要的作用，且可能由此控制自身免疫性炎症。最近有研究表明系统注射外源IL一27可以明显地抑制实验性自身免疫性脑膜炎(EAE)、实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)和胶原诱导的关节炎(CIA)的疾病程度。和异二聚体IL-27一样，单纯的工L～27p28也有抑制体外CI)4阳性T淋巴细胞产生IL-17的能力，它还可以在一定程度上推迟发病和降低疾病严重程度。在人类和动物各类视网膜疾病模型中的基因治疗取得了显著的成功。眼睛是一个特别适合于基因治疗的器官，另外，单次和低剂量给药以及眼部免疫赦免可以减少

3、免疫原性，眼内注射引起的轻度的宿主免疫反应没有对视网膜产生毒性，也没有抑制转基因的表达。在很多器官腺相关病毒(AAV)介导的临床基因治疗试验都已经通过，但是在EAU模型2中仅有很少的研究。在本研究中，我们成功地注射携带有mIL一27p28基因的AAV2载体病毒颗粒到BIORIII小鼠眼内视网膜下，结果表明p28在眼内呈稳定的高浓度表达，且明显抑制EAU炎症程度，还发现这个抑制作用和眼内IL-17表达的下调和眼内IL-IO表达的上调是相关的。关键词：白介素一27p28：基因治疗：实验性自身免疫性葡萄膜炎：白介素一17：白介素-10AAV2．MEDIATEDSUBR

4、ETINALGENETRANSFEROFMIL．27P28ATTENUATESEXPERIMENTALAUTOIMMUNEUVEORETINITISINMICEABSTRACTUveitisisasight—threateninginflammatorydiseasethatmostlyaffectsyoungadultsandremainsoneoftheimportantcausesofvisualimpairment．Corticosteroidsandotherimmunosuppressivedrugshavebeenwidelyusedforitst

5、reatment．However,thesedrugsmaycauseanumberofsideeffectsthatcanpotentiallybelife—threatening．Interletukin(IL)一27isarecentlyidentifiedmemberoftheIL．6／IL．12family．Itisaheterodimericcytokineconsistingof2subunitsEpstein—Barr—inducedgene3(EBl3)andp28．IthasbeenshowntoplayaJlimportantroleasa

6、ninhibitorofbothThlandThl7responsesandmaythuscontrolautoimmunemediatedinflammation．RecentstudieshaveshownthatsystemicadministrationofexogenousIL一27significantlyinhibitstheactivityofexperimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)，EAUandcollagen-inducedarthritis(CIA)inanimalmodels．Purifie

7、dIL一27p28，likeheterodimericIL一27，wascapableofsuppressingIL一17productionbyCD4+Tcellsinvitro．AndexpressionOfIL．27p28resultedinamodestdelayintheonsetandseverityofEAE．4Remarkablesuccessofgenetherapyhasbeenachievedinhumanandanimalmodelsforvariousretinaldiseases．Theeyeisanorganparticularly

8、suitableforg