恶性肿瘤表观遗传调控机制

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1、恶性肿瘤表观遗传调控机制【摘要】随着近年来分子生物学研究的不断发展，人们已经认识到恶性肿瘤的遗传和表观遗传的因素综合作用导致了恶性肿瘤的发生。在分子水平上对于恶性肿瘤的研究发现几乎所有肿瘤都能找到表观遗传修饰，包括DNA甲基化，组蛋白修饰，基因印记，微小RNAo本文就表观遗传水平修饰对于恶性肿瘤的发生做一简要综述。【关键词】恶性肿瘤；表观遗传；甲基化；基因印记；微小RNA；组蛋白【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1004-7484(2013)04-0017-02随着近年来分子生物学研究的不断发展，人们已经认识到恶性肿瘤的

2、遗传和表观遗传的因素综合作用导致了恶性肿瘤的发生。在分子水平上对于恶性肿瘤的研究发现几乎所有肿瘤都能找到表观遗传水平的异常。恶性肿瘤的发生机制的研究对于早期诊断、治疗以及提高生存率有极其重大的意义。1.恶性肿瘤细胞的生物学性状及特点肿瘤是一种多基因，经历多步骤突变所引起的细胞克隆性疾病，具有以下生物学特性：①分化不好，异型性大。②核分裂象多，可见病理性核分裂象。③生长速度较快。④浸润性或外生性生长。⑤常见出血、坏死、、溃疡形成等继发改变。⑥对机体的影响较大，破坏原发部位和转移部位的组织；坏死、出血，合并感染和恶病质也常发。2.肿瘤的发生与表

3、观遗传传统遗传学认为肿瘤是多基因参与的疾病，通常是2个/2个以上癌/抑癌基因参与按一定方式组合的多基因、经历多步骤突变所引起的细胞克隆性退化性疾病。主要基因：缺失、重排、断裂、突变等。基因改变的结果就是原癌基因激活，抑癌基因失活，如结肠癌相关基因：APC,RAS,P53,DCC.脑胶质瘤相关基因：P53,Interferons,MTS1,MTS2,EGFR,肺癌相关基因：RAS,c-myc,Rb,P53等。近期的研究表明，在相当一部分肿瘤患者的癌细胞中，其主要的基因是完整的，并没有发现任何的变异，突变和缺失等，这些事实就提示我们重新思考恶性

4、肿瘤的发生机制，是不是有什么比基因改变更为重要的因素导致了正常细胞的恶变。随着后基因时代的到来和日益发展，人们越来越深刻的认识到，生物体除了具有编码遗传信息外，还存在大量隐藏在DNA序列之中或之外的遗传信息，这些非编码RNA、DNA甲基化和组蛋白共价修饰系统共同构成的组蛋白密码等，统称为表观遗传学信息［1］。此种遗传方式称为表观遗传方式，而研究表观遗传方式的学科称之为表观遗传学［2］。表观遗传有三个特点①可遗传性；②可逆的基因表达调节；③没有DNA序列的变化或者不能用DNA序列变化来解释。表观遗传的研究的具体内容主要包括：DNA甲基化、基因

5、印记、DNA甲基化与转座子的稳定性、组蛋白共价修饰、染色质重塑、假基因、基因组中的非编码RNA、微小RNA、反义RNA、内含子、核糖开关。2.1DNA甲基化对于不同肿瘤细胞的DNA分析表明，恶性肿瘤细胞中出现基因突变的概率要大大低于预期［3］而在转录组范围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起的基因表达的抑制，发现高达5%的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化［4］。因此我们可以推测，与基因突变相比，DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。众所周知，p53基因是一个重要的抑癌基因，对于畸变、损伤的细胞可引发其凋亡程序

6、，使细胞发生凋亡，50%的恶性肿瘤中存在p53基因的沉默失活［5］。p53基因编码区的甲基化状态很容易发生脱氨基作用而发生5mC-T的转换。同时，INK4a/ARF基因启动子区域的甲基化可以使pl4ARF表达下降，导致原来受P14ARF抑制的MDM2表达上升，从而结合P53并使其发生蛋白质水平的讲解，进而帮助细胞逃避p53引起的细胞凋亡［6］。近年来研究结果表明，肝癌细胞中端粒酶阳性率高达84%,明显高于癌旁组织、肝硬变组织及慢性肝炎组织，而正常肝脏组织没有端粒酶活性。端粒酶的重要成分人端粒酶逆转录酶(hTERT)的活性与端粒酶活性高度相关

7、。次研究中的肝细胞系L02中hTERT启动子有甲基化修饰，其mRNA低水平表达，经5'-aza-dC去甲基化处理，hTERTmRNA可被上调，端粒酶活性也随之上升，其mRNA高表达亦不受5'-aza-dC影响［7］。由此我们可以认为hTERTmRNA的低表达与启动子甲基化修饰相关，从而导致恶性肿瘤的无限复制。钙结合蛋白(S100A4)是S100A家族中的一个成员，在结肠，胃，胰腺，乳腺等恶性肿瘤中呈现高表达，并与肿瘤细胞的侵袭，转移以及不良的预后有关，它能调控产生降解细胞外基质的酶，有利于细胞的运动侵袭扩散，是单个的恶变细胞穿过细胞外基质转

8、移到毛细血管和淋巴道。XieR等研究表明，在子宫内膜中，S100A4过表达时由于启动子区低甲基化造成的［8］。位于线粒体的BCL-2相关蛋白BNIP3,也是一个凋亡因子，可诱使缺