穿心莲内酯衍生物atc-ⅱ脂质体的研究

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1、河南大学硕士学位论文穿心莲内酯衍生物ATC--Ⅱ脂质体的研究姓名：高兴荣申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：张瑜201205摘要脂质体(1iposome)亦称类脂小球，是指将药物包封于类脂质双分子层中而形成的微型泡囊，由不溶性的磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成。脂质体具有类似生物膜的磷脂双分子层结构，可将难溶性药物包载在类脂双分子夹层中达到增溶目的，并可改变被包载药物的体内分布，降低毒副作用，提高药物治疗指数，特别适用于难溶性抗肿瘤药物的靶向治疗。脂质体作为新型的药物剂型可以达到提高药品安全性、有效性、稳定性和患者顺应性，降低药品不良反应的目的，所以日益受到国

2、内外医药界的广泛重视。穿心莲内酯(androErapHolide)是爵床科植物穿心莲[AndrograpHispaniculata(Burro．f)Nees]中提取的二萜内酯类化合物，具有抗菌解热、止咳平喘等作用，临床上可用于呼吸道炎症和细菌类痢疾的治疗。现代研究发现穿心莲内酯及其衍生物具有抗肿瘤和免疫调节等作用。本课题组前期合成得到穿心莲内酯衍生物ATC-II，研究发现其具有明显的抗肿瘤作用，但其水溶性低，口服吸收差，生物利用度低，影响药效发挥。针对穿心莲内酯衍生物ATC—II水溶性降低，生物利用度低的问题，我们将其制备成脂质体，并考察了制备方法、处方组成和制备工艺等

3、因素对ATC-II脂质体包封率的影响，并对其药剂学性质和静脉注射后大鼠体内药代动力学及小鼠尾静脉注射后的组织分布进行了系统研究。采用薄膜分散法制备，对ATC—II脂质体的处方和制备工艺进行了单因素考察，影响较大的因素为药脂比，胆固醇与磷脂的比及水化体积。在此基础上以包封率、载药量及平均粒径为指标，利用星点设计优化了处方及工艺。建立了ATC-II脂质体含量测定的HPLC方法。用超滤法测定ATC—II脂质体的包封率。根据优化处方工艺制得ATC-II脂质体的平均粒径为(146．3±2．47)nm，包封率为(88．54±1．12)％，载药量为(3．16±O．06)％。对ATC-

4、1I脂质体进行了药剂学性质研究，结果表明制得的ATC-lI脂质体具有较好的稳定性。对ATC-II脂质体进行了体外释放研究，结果表明ATC-II脂质体具有缓释作用，体外释放以Riger-Peppas方程拟合最优，说明药物通过脂质层扩散释放。研究了大鼠尾静脉注射ATC—II脂质体和ATC-II溶液剂后的体内药代动力学，同时采用3p97药动学软件对结果进行分析。结果表明ATC—II脂质体和ATC-II溶液剂的体内分布过程均符合二室模型，消除半衰期T们B分别为7．07h和5．14h：清除率CL分别为I0．0091mg／kg／h／(pg／mL)和0．0163mg／kg／h／(Pg

5、／mL)，这表明将ATC—II包封于脂质体中后具有缓释作用。ATC—II脂质体和ATC—II溶液剂的AUC分别为102．87(pg／mL)柚和52．84(肛g／mL)木h，平均滞留时间MRT分别为7．44h和6．03h，结果表明与溶液剂相比，ATC—II脂质体能够提高药物的生物利用度，延长药物的体内循环时间。研究了小鼠尾静脉注射后ATC-II的组织分布，结果表明与ATC-II溶液剂相比，脂质体在血浆，肝和脾中的分布增加最明显，AUC分别是ATC-II溶液剂的1．48，2．13和1．66倍。在肺和肾中脂质体与溶液剂没有明显差异，而在心脏中ATC—II脂质体AUC是原药的0

6、．72倍，降低了在心脏中的分布，减小了心脏毒性。表明脂质体具有一定的肝脾靶向性。关键词：ATC-II；脂质体；星点设计：体外释放；药动学：组织分布ABSTRACTLiposomeasknownaslipidballiscomposedbyinsolublephospholipidsandotheradditivessuchaScholesterol，anditisamicro-vesiclethatiscausedbydrugencapsulatedintheclassoflipidphospholipids．Liposomehasphospholipidsbilaye

7、rsimilartothebiofilm，whichisparticularlyapplicabletothetargetedtherapyitoftheinsolubleanticancerdrugs，becauseofthesolubioizingeffect，whichiscarreriedoutbycontainingtheinsolubledruginthelipidmolecularsandwich，andtheincreaseddrugtherapeuticindexcausedbythevivodistributionof