奥卡西平和卡马西平的药动学的研究及代谢差异的初步理论分析

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1、学位论文原创性声明本天寒重声鹳：蘼呈交静谂文跫我个入在每舜指导下独立避行骚究工{筝敬褥戆磅变残果。除了文中特别加以标浪引用的内容和致谢的地方外，论文中不包禽任何其他个人或集体已缀发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的嘲志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文版权使用授权书本人完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校宥权将学位论文魏全罄或辫分蠹客编A鸯关数据痒遘抒梭索，蓦采鹾彩秘、缝印或翔撼等复裁手段保存、汇编鞋供查阕和借游。同意学校肉园家有关部门或机构送交论文，并编

2、入有关数据库。：飞躯幺二：彩耵月拥津医科大掌硕士研究生论文中文摘要氢电荷与苯环上氢电荷非常接近，表明这两个位置的氢所连接的碳参与了杂化，具有芳香性。OcBz和MHDl0和11位氢的电荷与苯环氢电荷差异相对较大，表明这两个分子的IO、11位的碳没有芳香性。结论奥卡西平国产片具有与进口制剂生物等效的特性，表明国产制剂可以成为进口制剂的替代治疗药物，使奥卡西平在我国临床更容易普及使用。而对于长期服用卡马西平的患者，本文基于Quasar．modePLS原理提出了一种预测卡马西平个体化给药方案的非稳态法的尝试，结果表明，该方

3、法较传统一点法中个体参数常以群体均值替代的模糊估测更加准确，具有较大的临床价值。电荷分布结果表明，cBz的10和11位上连接的氢电荷与苯环的氢非常接近，表明这两个位置参与了杂化，具有芳香性。OCBz和MHDlO和11位上连接的氢与苯环电荷差异相对较大，表明这两个位没有芳香性。cYP3A4对底物选择性较小，cBz与OcBz和MHD都可能被cYP3A4进行苯环氧化，但只有cBz可能被在lO位和11位环氧化天津医科大掌硕士研究生论文3I言引言我国约有癫痫患者600万人，需要长期服用抗癫痫药物(AEDs)进行治疗。卡马西平

4、(Carbamazepine，简称CBZ)是治疗癫痫全身强直阵挛性、局限运动性及复杂部分性发作的一线药物，化学名为5H一二苯并【b，f]氮杂一5一甲酰胺(如图1)，1962年在瑞士首次上市，初期主要用于三叉神经痛，70年代开始用于癫痫治疗。我国于80年代开始用于临床并取得很好的效果。经过多年的临床应用，人们已经认识到了其安全的治疗窗为4～12ug·m1～，超过上限后可以引起多种毒副反应。由于卡马西平血药浓度半衰期长，吸收的个体差异较大，非常容易蓄积，引起不良反应，并且卡马西平能够诱导肝药酶，带来复杂的药物互相作用，

5、给临床用药带来较大的困扰。。厌NH2CBZo奄dⅪ∥＼o。NH2oCBZ圈1．化学结构奥卡西平(Oxcarbazepine，简称OcBz)是一种新型抗癫痫药，化学名为10，11一二氢一10一氧代-5H-二苯并[b，f]氮杂一5一甲酰胺，是卡马西平的lO一酮基衍生物(如图1)。OcBz1990年首次在丹麦及少数几个欧洲国家上市，作为一线抗癫痫药应用的时间已有十余年，但直到近几年，奥卡西平才逐渐被包括美国在内的世界其他各国所接受。目前已在50多个国家注册，我国于1997年进口了舆卡西平。奥卡西平在体内主要通过活性代谢产

6、物10．羟基卡马西平(10’hydroxycarbazepine，MHD)发挥作用，临床应用耐受性好、毒副作用小、天津医科大学硕士研究生论文暑I膏药物间的相互作用少。正在逐步取代卡马西平单独应用或与其他抗癫痫药物联合应用作为治疗成人及儿童的局部发作或全身强直阵挛性癫痫发作的药物。青岛唐恒药业有限公司进行了奥卡西平片国产化研究，获得了临床批件，我们与广西医科大学第一附属医院国家药品临床研究基地合作，对国产制剂相对于进口制剂的等效性进行了研究。同时我们还参加了该基地的卡马西平的药动学研究，有机会对两个药的药动学进行比较

7、，还结合临床需求，进行了卡马西平的个体化给药方案的研究。非常令人感兴趣的是，奥卡西平与卡马西平结构上的差异很小，然而与肝细胞cYP450代谢酶的作用差异却非常大，也正是这种差异使它们在临床上副作用和相互作用差异很大，因此，非常值得深入研究。我们在理论上进行了初步的探讨，希望为阐明相关的机制提供基础，为新药的开发提供一些思路。10天津医科大学硕士研究生’沦文第一—}第一章奥卡西平的药动学研究0cBz为cBz的lO一酮基类似物，目前已成为治疗癫痫的一线药物。其药效作用主要是通过MHD起作用，体外电生理学实验表明它们可阻

8、滞电压敏感性钠通道，稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制反复的神经放电，减少突触对兴奋的传递。为了评价国产替代制剂与进口制剂的生物等效性，本试验建立了一种以HPLc直接测定血浆OcBz浓度的方法，考察了单剂量口服OcBz后体内血浓药动学过程，研究了动力学参数，并对两制剂的生物等效性进行了评价。1．材料试验制剂：OcBz片(批号：030924)，规格：150mg，3