蛋白激酶d1在高血压左室重塑中的作用及其信号转导机制研究

《蛋白激酶d1在高血压左室重塑中的作用及其信号转导机制研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、原创性声明郑重声明：本人呈交的学位论文，是在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：年日期：玉鲤越关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。

2、(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：兰羔车一导师签名日期："b04L3"．"t,O山东大学博士学位论文论文I自发性高血压大鼠心肌组织蛋白激酶D1的表达与左室重塑的关系及阿托伐他汀的干预研究博士研究生赵卓博士生导师康维强葛志明教授中文摘要背景高血压左心室重塑是心脏事件重要的独立危险因素，与心律失常、猝死、心力衰竭等密切相关。高血压病时心脏的后负荷增加，血流动力学改变伴随神经．内分泌异常，左心室肥厚、心肌纤维化以及心腔扩大，此过程即为左心室重塑。早期左室重塑是对血流动力学负荷增加的一种适应性代偿反应，能降低室壁张力，维持甚至增加心排血量。但到后期，进展到左室肥厚时则

3、成为危险因素作为疾病进程重要机制之一，左心室重塑导致了临床症状的恶化，是心力衰竭发生、发展的基础。近年来，随着分子细胞生物学的发展，对心衰发生发展机制的研究已有了新的认识，目前认为导致心衰不断进展的基本机制是心肌重塑。心肌重塑是一个极为复杂的病理过程，其确切的机制仍不十分明确，研究发现，包括神经内分泌激活、氧化应激、细胞因子的活化等多种因素参与。其中，细胞因子的活化对心肌重塑的调控作用正日益受到重视。高血压发展过程中可出现心肌肥厚、心肌纤维化等左室重塑的变化，其发病机制以及所涉及的信号传导途径是心血管研究领域的热点问题之一。蛋白激酶D(proteinkinaseD，PKD

4、)作为一类特殊蛋白激酶家族，从蛋白激酶C家族中独立出来，其在细胞间信息传递过程中发挥的重要作用近几年才逐渐为我们所认识。PKD家族主要包括PKDl、PKD2，PKD3等三个成员。作为C“钙调蛋白依赖性蛋白激酶，PKDl与Pl①3又分别称作PKCu和PKCv。有研究发现，受生长因子、GPCR拮抗剂、佛波酯等的刺激，PKD活化，PI①l可能参与信号调节激酶ERK和扑Ⅸ途径。Friederike等人对研究表明，腺病毒转染增强成年大鼠心室肌细胞PKDl表达后发现，PKDl可以使肌钙蛋白I磷酸化，同时降低肌丝Ca山东大学博士学位论文+的敏感性，提示PKDl调节心室肌细胞的功能。PK

5、Dl的活化诱导PKDl的质膜转位，通过RINl磷酸化和封锁与Ras的结合激活Ras．Raf-MEK．ERK途径，可能通过磷酸化C．Jun下调MEKK—MKK．JNK途径，进而调节细胞的增殖和分化。Fielitz等人发现PKDl敲除小鼠模型中，PKDl基因缺失使心肌肥厚明显减轻，心功能有改善。PKDl在自发性高血压大鼠心肌组织中的活性表达会是什么样呢?它是否在左室重塑过程中起到关键作用呢?对于PKDl在左室重塑中的作用机制还不是很明确。截止目前，在国内外文献中尚未发现对上述相关问题的研究。近年来，对HMG—CoA还原酶抑制剂——他汀类药物的研究表明：该类药物除了本身的降脂效

6、应外，还具有独立于调脂以外的多种效应。本研究应用阿托伐他汀观察其在自发性高血压大鼠(S腿)动物模型中对SHI注室重塑的影响，评价阿托伐他汀在高血压心肌重塑发生发展中的作用，探讨他汀类药物与PKDl通路间的相关关系。目的1．验证自发性高血压大鼠左室肥厚、心肌纤维化的发生发展；2．探讨蛋白激酶D1在自发性高血压大鼠模型心肌组织中的表达；3．探讨自发性高血压大鼠心肌组织的蛋白激酶Dl活性表达与左室肥厚、心肌纤维化的相关性。4．评价阿托伐他汀在高血压心肌重塑发生发展中的作用及与PKDl的关系。方法8周龄WKY大鼠28只、自发性高血压(S胍)大鼠41只。WKY大鼠随机分为四组，A组

7、：8周龄(n_7只)；B组：16周龄(n_7只)；C组：24周龄(n_7只)，G组：WKY安慰剂(n亍7只)。SHR大鼠随机分为五组：D组：8周龄(n芦7只)；E组：16周龄(n-7只)；F组：24周龄(n_7只)；H组：SHR安慰剂(n=10只)，I组：SHR阿托伐他汀(n=10只)。以标准大鼠饲料喂养及普通饮水。另外，WKY安慰剂组、SHR安慰剂组及SHR阿托伐他汀治疗组，每天以蒸馏水或阿托伐他汀(50mg·kg～·d-1)分别灌胃，喂养16N]。于8、16、24周处死动物，留取心肌组织标本备用。实验过程中，进行以下检N．