结核新疫苗保护力评价豚鼠模型的建立与重组结核疫苗(aec%2fbc02)保护力评价

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1、万方数据温州医科大学硕士学位论文3．3分析与讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．32全文总结．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．．⋯⋯⋯36附录．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．38致谢．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．39

2、综述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．40独创性声明．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．⋯．．．．．．⋯．54万方数据温州医科大学硕士学位论文中英文缩写词对照表缩写英文说明中文说明万方数据温州医科大学硕士学位论文结核新疫苗保护力评价豚鼠模型的建立及重组结核疫苗(AEC／BC02)保护力评价摘要结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)引起的

3、一种古老而漫长的感染性疾病。世界卫生组织(WHO)2014年全球结核报告2013年新发病例大约900万，150万人死于结核病。世界卫生组织在卡介苗建议书中对卡介苗的定义是“目前唯一使用的预防结核病疫苗，可用于预防婴幼儿结核性脑膜炎和播散型结核病，但是不能预防原发感染或阻止肺部潜伏的结核杆菌的复活，而后者是人群中分枝杆菌传播的主要来源”。因此，研究结核新疫苗更是显得迫在眉睫，目前国内外研制的结核新疫苗根据使用人群不同用途不同主要分为初免疫苗、初免加强型疫苗及潜伏感染预防用疫苗。本研究主要针对上述三种疫苗(初

4、免疫苗、初免加强型疫苗、潜伏感染预防用疫苗)建立相应疫苗保护力评价动物模型。第一部分建立了结核分枝杆菌初免疫苗保护力评价豚鼠模型并对重组结核疫苗(AEC／BC02)保护力进行评价：第二部分建立了结核分枝杆菌初免加强型疫苗保护力评价豚鼠模型，包括短期评价(初免与加免间隔14周)和远期评价(54周)，并对重组结核疫苗(AEC／BC02)保护力进行评价；第三部分建立了结核分枝杆菌潜伏感染用疫苗保护力评价豚鼠模型，并且用重组结核疫苗(AEC／BC02)进行了验证性评价，包括初次评价和再次评价。一、初免疫苗动物评价

5、模型建立与评价本研究成功建立初免疫苗动物保护力评价模型，并且用重组结核疫苗(AEC／BC02)进行验证，尽管显示重组结核疫苗(AEC／BC02)能一定程度抑制或杀灭结核分枝杆菌，降低豚鼠脏器的病变程度，减低脾脏的荷菌量，但仍不及我国卡介苗的预防保护效果，因此，重组结核疫苗(AEC／BC02)不适合作为初免疫苗。二、初免加强型疫苗动物评价模型建立与评价本研究成功建立的初免加强型结核疫苗保护力评价用动物模型，通过短期评价和远期评价的比较，我们总结出BCG初免和重组结核疫苗加强免疫的间隔时间应该适当延长方可体现

6、疫苗的有效性，其中主要原因是国内BCG短期内的强有力的保护力使得重组疫苗的加强免疫效果在短期内无法体现其免疫效果。实验结果显示：BCG接种54周后，卡介苗接种后重组结核疫苗(AEC／BC02)加强万方数据温州医科大学硕士学位论文免疫组豚鼠的发病率、豚鼠肝脾肺综合病变指数评分、脾菌分离数对数值、肺菌分离数对数值均低于单纯BCG组，其中豚鼠肝脾肺综合病变指数评分和肺菌分离数对数值与单纯BCG组比较，差异有统计学意义。但BCG接种14周后加强免疫结果显示加强免疫组和单纯BCG组的比较没有统计学差异，该结果提示重

7、组结核疫苗(AEC／BC02)对卡介苗接种后远期加强免疫可显著增强卡介苗的免疫效果。三、潜伏感染用疫苗动物模型建立与评价本文综合了结核疫苗的临床前研究，我们选择了豚鼠作为模拟结核分枝杆菌的潜伏感染模型的模式动物。在首次评价中，我们优化了动物模型，成功建立了结核分枝杆菌潜伏感染动物模型，并用冻干重组结核疫苗(AEC／BC02)进行验证性评价。结果从肝脾肺综合病变指数评分、脾Mtb分离、肺Mtb分离等多个指标的检测结果综合分析，显示冻干重组结核疫苗(AEC／BC02)可有效抑制或杀死豚鼠体内潜伏感染的结核分枝

8、杆菌、减轻豚鼠各脏器的病变程度，对结核分枝杆菌潜伏感染豚鼠可起到预防保护效果。再次评价中我们建立了相同于首次评价的动物模型，一方面验证了模型的稳定性，另一方面也验证了重组结核疫苗(AEC／BC02)可有效抑制或杀死豚鼠体内潜伏感染的结核分枝杆菌、减轻豚鼠各脏器的病变程度，对结核分枝杆菌潜伏感染豚鼠可起到预防保护效果；在免疫治疗上选用重组结核疫苗(AEC／BC02)6针组的预防保护效果优于3针组。四、结论通过本研究我们成功建立了