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1、丙型肝炎疫苗研究进展08化工四班关键词：丙型肝炎免疫疫苗摘要目前，对慢性丙型肝炎尚无有效的治疗方法。DNA疫苗可诱导机体产牛特异性体液和细胞免疫应答,丙型肝炎病毒(HCV)的DNA疫苗不仅可用干预防，而且有望成为治疗HCV持续感染的有效工具。随着噬菌体呈现技术、转细胞技术、核酸免疫技术等用于HCV感染的致病机理及疫苗研究，对进一步完善和发展有较HCV疫苗提供了新的途径。近年来有关HCV感染的研究进展很快，但主要体现在实验诊断技术的发展、抗病毒治疗的应用、发病机理的探讨和病理改变的观察等方面，而有关HCV感染的保
2、护性免疫和疫苗制备的研究进展则很慢。虽然HCV检测技术的改进和提高已大大降低血液制甜传播HCV的危险性，但在高危人群中HCV感染仍严重,其至不少感染者并没有明显的输血史；由于HCV基因序列的高度变异性，导致HCV准种(quasispecies)的存在和免疫逃避现象，从而使HCV得以逃脱宿主免疫机制作用，造成HCV感染慢性化，因此，研究预防/治疗性疫苗，以控制HCV感染有着重要意义。合成肽疫苗由于具有制备容易、可大量生产以及稳定、易保存、副作用少和使用较安全等优点，近几年得到了广泛重视。丙型肝炎病毒是输血后非甲非
3、乙型肝炎以及社区获得性肝炎的主要病原因子，虽然通过对献血者进行抗・HCV的筛选使输血后HCV的感染率得到了显著的降低，但在高危人群中仍存在社区获得性的HCV感染，目前全世界约有1.7亿HCV感染者，其中约有50%急性感染者转变为慢性，进而发展为肝硬化和肝细胞性肝癌.HCV感染后缺乏有效的保护性免疫。可能的原因是：(1)HCV高度变异，逃避机体的免疫清除；(2)HCV在肝组织及血液中含量低及诱导机体产生保护性的抗原性弱；(3)病毒颗粒与低密度脂蛋白或免疫球蛋白紧密联接，导致抗原决定簇被掩盖；(4)外周血淋巴细胞可
4、能有HCV储存库的作用[1],对HCV感染目前述有一种有效的治疗手段，慢性HCV感染者对・a干扰素的反应可低至15%〜25%,其它抗病毒核酸类似物的效果甚微，因此，需要提高治疗手段及发展有效的疫苗以控制HCV感染。HCV的包膜蛋白是宿主攻击的主要目标，一直都是HCV疫苗研制的首选抗原。本文概述了近年来对HCV包膜蛋白的体液免疫及疫苗研究等方面的进展。1包膜糖蛋口的结构特征人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白（丫■球蛋片）中。HCV属于黄病毒家族的一员，其基因组全长约9.4kb,编码3010〜3033个氨基
5、酸的多蛋白前体，结构蛋白（核心蛋白C,包膜蛋白E1和E2）在宿主内质网中信号肽酶的作用下［2,3］,裂解岀包膜蛋口E1和E2对应的氨基酸位置分别为E1：192〜383；E2：384〜809。E1糖蛋白是一个约30〜35kD的糖基化蛋白，含N・糖基化位点5〜6个，脱糖基后为21kDoE2糖蛋白含糖基化位点约11个，其糖蛋白的分子量为58kD〜70kD,在内源性糖基化酶的作用下，得36kD〜40kD的脱糖基蛋白［4］。目前的研究表明，HCVel、E2蛋白通过菲共价键相连形成界源二聚体,代表了HCV包膜糖蛋白的天然构
6、彖。E2的N端为高变区（HVR）,HVR1位于氨基酸的384〜411,口本学者的研究显示，在474〜480位存在第二个高变区（HVR2）,但对它的研究相对较少。2体液免疫2」免疫球蛋白是机体受抗原。其主要作用是与抗原起免疫反应，生成抗原・抗体复合物。病毒的包膜蛋白对于宿主产生体液免疫反应很重要，因为宿主首先接触的是包膜蛋白，而且这些蛋白的表达水平较高；宿主的保护性免疫常依赖于针对病毒表面蛋白的抗体，该抗体能阻断病毒与敏感细胞的结合，也可能通过加强细胞免疫清除病毒，因此，研究针对HCV包膜蛋白的体液免疫具有重要意
7、义。HCV感染后血清中病毒含量极低，同时目前缺乏有效的体外培养系统及合适的动物模型繁殖病毒，无法获得大量的天然病毒抗原，冃前只能通过合成肽或基因重组的方法，获得HCV包膜蛋白抗原，用于研究HCV感染者中针对HCV包膜蛋白的免疫特征。根据外膜区推测的相应氨基酸序列，合成一系列相互重叠的多肽作为抗原，可对外膜区的抗原表位进行定位。Ray的研究表明，在E1区存在两段潜在的表位，P1：210〜223,P2：315〜327,P1位于变异较大的区哉，P2位于高度保守的区哉，在38份感染者血清标本屮，有35份（92%）与P2
8、反应，仅17份（44.7%）与P1反应［5］。Jackson等的研究认为，代表El、E2非高变区肽20段中仅1段与45份抗・HCV（+）血浆标木有明显的反应，而代表高变区的24个肽中有18个与抗・HCV(+)的血浆标本反应，且40%的血标本与两个以上的肽起反应，其中有的肽段的差异达50%以上，有两份血标本与7个不同的肽序列有交叉反应,结果表明，许多抗-HCV(+)的标本中有广泛的抗高变
