丙型肝炎合成肽疫苗的研究进展与展望论文

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1、丙型肝炎合成肽疫苗的研究进展与展望论文摘要:合成肽疫苗具有常规疫苗不可比拟的优点，近年来得到广泛研究。本文介绍了预防性和治疗性丙型肝炎病毒（hVC）合成肽疫苗的研制及效果。近年来有关hCV感染的研究进展很快，但主要体现在实验诊断技术的发展、抗病毒治疗的应用、发病机理的探讨和病理改变的观察等方面，而有关hCV感染的保护性免疫和疫苗制备的研究进展则很慢。虽然hCV检测技术的改进和提高已大大降低血液制品传播hCV的危险性，但在高危人群中hCV感染仍严重，甚至不少感染者并没有明显的输血史；由于hCV基因序列的高度变异性，导致hCV准种(quasispecies)的

2、存在和免疫逃避现象，从而使hCV得以逃脱宿主免疫机制作用.freelAP）是以核心基质为交联体或树状臂，将若干条抗原表位相同或不同的单体肽偶联在一起，形成树枝结构，则不但可克服上述方法的不足，而且能很好模拟天然表位构象，具有明显的优越性，已经用于人类免疫缺陷症病毒（hIV）、fMDV、乙型肝炎病毒（hBV）和疟原虫等多种病原体保护性抗原的分析和分子疫苗的设计。mAP骨架仅含多个赖氨酸，能在确切的部位结合4条或8条多肽链，多肽链的分子量可占整个疫苗的95%；由于mAP上肽链结合的数量及位置确切，制备的疫苗结构均一、纯度高，mAP与多肽的结构物免疫原性强，无需

3、再偶联载体蛋白便能诱生高滴度、高亲和力的抗体，而mAP本身没有免疫原性，故既能提高疫苗的质量又能去除载体蛋白的缺陷。治疗性疫苗由于目前也有学者认为hCV感染后不能产生有效的保护性抗体，故细胞免疫在抗hCV感染中的作用越来越受到重视。细胞毒性t细胞（cTL）是执行细胞免疫应答的主要效应细胞，属于cD8+T细胞，当其表面受体（tCR）与靶细胞的hCV抗原结合后，在主要组织相容性复合物（mHC）Ⅰ类抗原的介导下，通过溶解受感染的靶细胞达到清除病毒的目的，但同时亦可造成感染组织的损伤。研究表明，丙型肝炎患者的肝脏病理变化主要表现为汇管区淋巴细胞聚集和淋巴滤泡形成，

4、在肝脏碎屑样坏死区以cD4+细胞浸润为主，而在肝小叶区则以cD8+细胞居多；急慢性hCV感染者外周血和肝脏中特异性cTL可以识别hCV编码蛋白质中的一个或多个表位；人工合成的hCV多肽，可在体外刺激cTL增殖，并增强其溶解hCV感染靶细胞的能力，因此cTL在清除hCV感染中可能起重要作用。kita等10发现用hCV核心区合成多肽反复刺激病人的外周血单个核细胞（pBMC）后，能诱导cD8+的特异性抗hCVcTL，这种cTL不但识别与hLA-B44+分子相结合的核壳蛋白（nP）81-100合成多肽，而且还能溶解vAC-HCV感染的靶细胞。该作者11又用重组hC

5、VNP和合成的重叠肽作抗原对3例慢性丙型肝炎病人的pBMC反复刺激，发现他们均可产生能识别nP81-100序列的特异性、hLA-B44+限制中cTL；在1例病人中观察到能识别nP1-120序列的外周血淋巴细胞，并证明其属cD4+T细胞，主要识别nP21-40表位和81-100表位，而nP1-120和th表位可在体外增强hCV特异性cTL产生。作者注意到此病人血液hCV阴性，丙氨酸转氨酶（aLT）水平也正常，而另两例存在nP却无cTL活性增强的病人，血液hCV阳性，aLT水平升高。作者认为当持续感染hCV时，尽管cTL参与免疫病理损伤导致严重肝损伤，但可加速

6、感染机体中hCV的清除；th表位的存在不但可增强hCVNP特异性cTL反应性，而且可通过与b表位的内在作用提高抗体水平，从而增加机体抵抗hCV感染的免疫力。lechmann等12对hCV感染后不同转归的病人进行了体液和细胞免疫研究，共观察了10例抗hCVA血清阳性的无症状献血者（a组）和29例慢性丙型肝炎病人（b组）血清中的抗体水平及对hCV刺激后的淋巴细胞增殖应答，也发现了类似现象：（1）a组病例可出现较强的t细胞增殖应答，但血中肽特异性抗体水平很低甚至检测不出；而b组b细胞应答较普遍；（2）通过在每组用同一肽刺激引起的增殖应答，可确定核心区至少存在5个

7、不同的cTL表位（20～44、39～63、79～103、118～152和148～172位氨基酸），而e区有3个cTL表位（198～252、308～372、368～392位氨基酸）。作者认为在血清抗-HCV阳性的无症状病人中抗体滴度低的原因可能与这些病人的强t细胞效应抑制了病毒复制从而导致病毒抗原刺激的减弱或消失。需要注意的是，尽管在感染者体内有特异性cTL，但大部分hCV感染者仍转为慢性。推测其原因可能有：（1）免疫选择压力造成了cTL表位发生突变，导致特异性cTL功能丧失；（2）机体大量淋巴细胞被hCV感染，使机体免疫受损；（3）体内hCV滴度太低，引起

8、机体产生的cTL应答太弱。目前倾向于认为hCV基因高度变异发生免疫