时间毒理学在肿瘤治疗中应用

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1、时间毒理学在肿瘤治疗中的应用时间毒理学(chronotoxicology)[1]是时间牛物学的一个主要分支，它是探讨外源性有害因素与内源性生物节律相互作用及其机制的科学。吋间毒理学研究内容主要包括两方面:一是阐明生物体的内在生物节律对毒物作用或体内过程的影响；二是探讨毒物对机体生物节律的损害作用，特别是毒物的时间毒性以及毒作用的各种时间■剂量和时间•效应关系。⑵抗肿瘤药作为一类特殊的药物，具有许多不同于其它药物的时间药理学特点。近年来，有关其时间药理学研究的报道较多，本文拟对此相关文献加以简要综述如下。1・节律异常与肿瘤发生倒班作业、时差反应和钟基因突变

2、所引起的昼夜节律异常与癌症的高发生率有明显的相关性⑶。夜间睡眠时相中光暴露导致的去同步化、激素活性的增加和褪黑素分泌的抑制都是可能的影响因素⑷。肿瘤细胞一旦启动，其生长的昼夜节律模式发生改变⑸。实验发现，哺乳动物的SCN受到损坏后，昼夜节律模式出现去同步化，造成骨肉瘤或乳腺癌生长的加速。细胞的分裂增殖和DNA修复需要与细胞周期过程同步化。控制昼夜节律振荡转录反馈环的许多基因,如Perl-3>Cryl,2(酪蛋白激酶维持稳定性)，Rev-erba、Rev-erbP>Rora、RorP等蛋白，又如CREB和CLOCK/BMAL1异二聚体等，都参与细胞分裂或D

3、NA损伤的调控，如Weel.c-Myc基因和细胞周期蛋白可调节细胞周期蛋白Bl-Cdc2激酶的表达，并作为有丝分裂的调控因子⑹。除了正常细胞的细胞周期外，钟基因还参与肿瘤细胞的增殖控制。在12/12h光/暗周期条件下，观察环己酮202在不同给药时点(ZT3、ZT11、ZT19)对小鼠骨肉瘤生长的影响。已知环己酮202可下调酪蛋白激酶、ERK2和细胞周期蛋口依赖性激酶的活性。结果表明，在清晨位相(ZT3)时给药，对肿瘤生长的抑制作用最大。该效应与钟基因(Per2、Rev-erba>BMAL1)和钟控基因(c-Myc>Weel>CyclinBl和Cdkl)m

4、RNA的变化相一致。关于钟基因和细胞周期基因之间的联系，大多数研究表明，钟基因控制细胞牛长的Perl.2蛋白。高水平的Perl、2是有效的肿瘤抑制剂，它调节共济失调性毛细血管扩张症突变(ATM)和Rad3相关(ATR)蛋白激酶对Chk1/Chk2的磷酸化作用，使细胞周期停滞在G1-S/G2・M期以修复DNA损伤。CKI-£对Per2有磷酸化和稳定作用,Perl、2促进各种肿瘤抑制蛋白,如CyclinDl>CyclinA>Mdm-2和Gadd45a的表达oPerl.2的过度表达可抑制抗凋亡基因c-Myc>Bcl-X和Bcl-2表达和促进凋亡基因p53和Ba

5、x的表达，从而导致肿瘤细胞凋亡的易感性⑺。相反，Perl、2的缺乏或抑制会产生肿瘤细胞的增殖、更强的细胞存活反应、对凋亡的抵抗和肿瘤抑制蛋白包括细胞周期蛋白的降低⑻。在非小细胞肺癌、原发性乳腺癌和结直肠肿瘤患者的标本中，均发现了低水平的Perl.2o除Perl夕b，Cry.Clock和其他一些钟基因也已报道与肿瘤生长的调控相关⑼。Per和Cry的编码基因突变会增加肿瘤发生的危险。编码CKI-e的CSNK1E基因突变可以反向影响钟基因产物和P53肿瘤抑制蛋白的磷酸化，改变肿瘤生长的昼夜节律模式。作为时间牛物学激素，褪黑素通过节律同步化作用，可以抑制肿瘤细胞

6、的增殖和代谢以及组织血管的形成，从而发挥抑癌功能。2.肿瘤药物药效和药物毒性的昼夜节律特点研究发现，抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血浆的时间药动学、节律基因有关，还与细胞周期调节相关酶有关卩叭如二氢喀唳脱氢酶是5-Fu的代谢酶，它可分解5-Fu,保护正常细胞免受损伤。根据二氢卩密噪脱氢酶的节律变化,应用5-Fu可极大地提高其耐受剂量并降低其毒副作用。2.1代谢类抗肿瘤药尿喀唳、甲氨蝶吟、氟尿氧尿营、阿糖胞昔、6■疏卩票吟对上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳。氟尿嚅噪(5・Fu)是第一个广泛用于临床时辰化疗的周期特异性细胞毒药物，5・Fu注射进入体

7、内后半衰期为7・20分钟，因此需要持续静脉滴注才能维持血药浓度。5・Fu在04：00可耐受较高剂量而毒性较低，宜将其持续滴注的流速峰值在04：00oMTX在06：00时给药毒性最大，24：00时给药毒性最小，但在24：00时给药药效也最小。这可能与药物的最大血浆浓度、半衰期和AUC的昼夜节律有关，因此应选择在12：00-20：00时之间给药为宜。5-Fu与MTX联合用药口寸【口。若同吋给药或先用5-Fu均会产生药理拈抗，但在使用MTX4〜6小时后，再用5・Fu则可增加疗效。因此在制订联合化疗方案时也将5-Fu的流速峰值定在04:00时较为适宜㈤。阿糖胞昔

8、在睡眠时相给药毒性最小，在活动中期给药毒性最大。2.2烷化剂类抗肿瘤药CTX每天