基于分子对接虚拟筛选mek1中药抑制活性成分

《基于分子对接虚拟筛选mek1中药抑制活性成分》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、基于分子对接虚拟筛选MEK1中药抑制活性成分［摘要］有丝分裂原活化蛋白激酶激酶1的过度磷酸化是黑色素瘤成因之一，基于该靶点的中药成分虚拟筛选有望发现中药在治疗黑色素瘤潜在应用价值。采用MEK1晶体构象构建口袋模型和FlexSearch模型，模型可很好重现晶体结构，对接配体构象与晶体结构中原配体构象similarity评分为0.784；对接评分与已有MEK1抑制剂活性数据pIC50呈线性关系，R2=0.937,进一步表明虚拟筛选模型可靠。以口袋模型对Lipinski五规则初筛的中药成分库进行分子对接，根据FlexSearch模型精筛，最终得到50

2、个总分高于7.0的化合物，该研究给出总分高于阳性对照的前10个中药成分，有望进一步用于MEK1和黑色素瘤抑制的研宄。［关键词］MEK1抑制剂；中药成分；分子对接；虚拟筛选［Abstract］ThehyperphosphorylationofMEKlisoneofthecausesformelanoma.ItisimportanttodiscoverapotentialmedicineformelanomathroughvirtualscreeningofchemicalcompositionofChinesematerialmedicaonME

3、K1.Inthisstudy，adockingpocketmodelandFlexSearchmodelwerebuiltbyusingaMEK1crystalstructure，thesimilaritybetweenconnectorconformationandgametophyteconformationinthecrystalstructurewas0.784.TherewasalinearrelationshipbetweentotalscoreandpIC50onMEK1inhibitors,withR2=0.937，whichf

4、urtherindicatedthereliabilityofthevirtualscreeningmodel.ThesearchlibraryoftraditionalChinesemedicinedatabaseontheLipinski'srulewasdockedwiththepocketmodel，andthen50compoundswithatotalscoreofmorethan7.0wereobtainedbytheFlexmodel.Inthispaper，top10activeingredientsinscreeningre

5、sultsshowedatotalscoreofmorethanthatofpositivemedicines.ItisexpectedtofurtherresearchtheinhibitionofMEK1andmelanoma.[Keywords]MEK1inhibitor；chemicalcompositionofChinesematerialmedica;moleculardocking;virtualscreening蛋白激酶是一今N高度多样性的酶，不同活性状态的激酶可引起细胞的不同反应［1］。Raf-MEKl/2-ERKl/2三级激

6、酶级联反应主要影响细胞的生长、增殖和分化［2-3］，Raf的突变将引起下游因子MEK1/2的过度磷酸化，导致有丝分裂过度进行。90%黑色素瘤在蛋白组学上表现为MAPK信号通路的过度磷酸化，其中50%为c-Raf和b-Raf的突变［4］。MEK1/2的抑制剂主要有两大类：Raf-MEKl/2结合抑制剂以及被多数应用的MEK1/2异构抑制剂，包括Trametinib,PD098059,UO126,PD183452都是很好的异构抑制剂，尤其Trametinib对c-Raf激活的MEK1/2的IC50分为0.92,1.8nmol•L-1，被FDA认可为

7、黑色素瘤治疗药，然而PD098059,UO126,PD183452在临床研究由于吸收、代谢原因没有被采用［5-6］。天然产物是生物在适应生存环境下产生的次级产物，具有维持生理和自身防御的功能，具有结构多样性、新颖性、复杂性和副作用小的特点［7］，在抗感染、抗病毒、抗肿瘤、免疫和中枢神经系统药物方面具有优势，尤其临床上应用的喜树碱、紫杉醇、鬼臼毒素等抗肿瘤药物均来自天然产物。中药作为天然药物来源有3万多种，常用的有300〜400种，其含有的化学成分有可能用于开发抗肿瘤药物，如甘草中含有的光甘草定己有报道抑制MEK1具有抗肿瘤作用［8］。计算机辅助

8、药物设计是常用的药物研发方法，主要包括虚拟筛选和药效团设计［9］。本研究采用被解析的MEK1晶体结构建立抑制成分筛选模型，并利用该模型筛选中药成分数据