头颈部肿瘤多药耐药机制及逆转剂研究进展

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1、头颈部肿瘤多药耐药机制及逆转剂研究进展关键词：头颈部肿瘤；抗药性；药物疗法　　〔摘要〕　肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉抗药性是造成肿瘤化疗失败的主要原因，随着化疗药物在头颈部肿瘤的广泛应用，多药耐药现象在头颈部肿瘤的研究也取得了一定的进展。本文对近年来头颈部肿瘤多药耐药机制及其逆转剂研究进展作一综述。　　肿瘤细胞耐药性可分为原药耐药和多药耐药(multidrugresistance,MDR)。目前，大多数人认为MDR是肿瘤化疗失败的主要原因。MDR是指由一种药物诱发，同时对其他多种结构和作用机制完全不同的抗癌药产生交叉耐药〔1〕；它往往导致联合化疗的失败。目前，头颈部恶性肿

2、瘤术前或放疗前多采用诱导性化疗以及术后和放疗后采用辅助化疗。此外，一些肿瘤也采用联合化疗。但由于MDR现象的存在，头颈部肿瘤化疗效果不满意。因此，MDR机制以及其逆转剂(化学增敏剂)的研究对于头颈部肿瘤化疗具有积极的临床意义。下面仅就近年来对MDR机制和MDR逆转剂的研究进展作一综述。　　MDR机制研究　　1　P糖蛋白(P-gp)介导的MDR机制　MDR相关基因过度表达P-gp是目前公认的MDR生物学基础。编码P-gp的基因是MDR基因家族成员中的MDR-1。P-gp是一种细胞膜蛋白。目前发现在具有MDR的细胞株中，P-gp的存在与肿瘤耐药程度和细胞内抗癌药浓度下降有关。结

3、构分析显示P-gp由包括12个跨膜蛋白片段的2个相似区域和2个核苷酸连接区，每个相似区域内有6个疏水区〔2〕。它是三磷酸腺苷蛋白酶的一种。P-gp功能的准确机制尚不明确，大多数P-gp模型表明其功能是通过细胞膜转运药物，即化疗药物通过一个由P-gp跨膜区域形成的疏水通道泵出，从而出现耐药现象。对于此现象的解释有2种，一种认为可能由于P-gp药物连接区包含多个不重叠的药物连接位点，每个位点对于不同种药或不同类药有不同的亲和力。另一种认为由于每个药物连接区连接不同药物时均采用一个普通的机制，因此产生MDR现象。MDR耐药谱包括蒽环类、生物碱类、表鬼臼类、放线菌素及紫杉醇。MDR

4、-1基因调节可以发生在各个层次，包括DNA复制、转录和翻译。如一个自发从丝氨酸到颉氨酸的突变可伴有明显对抗秋水仙碱的耐药现象。通过对P-gp磷酸化水平的调节也可影响化疗耐药特性。肿瘤细胞本身的分化程度也可影响人类MDR-1基因表达和功能，用维甲酸诱导神经鞘瘤细胞分化可提高MDR-1RNA的水平〔3〕。　　P-gp与MDR-1在头颈部肿瘤中的表达具有一定的临床意义。Rakin等〔4〕发现口腔鳞癌细胞内P-gp表达程度越低，则病人的生存期越长。此外，分化较好的肿瘤、伴有双倍体DNA的肿瘤以及体积较大的肿瘤，P-gp的表达程度较高。Kelley等〔5〕研究结果表明头颈部鳞癌病人经

5、过MDR相关药物化疗后P-gp在其鳞癌细胞中表达有明显提高。Jain等〔6〕对正常、异常及鳞癌不同临床分期的口腔粘膜P-gp表达水平的研究表明生物学特征越差的肿瘤P-gp表达水平越高。　　关于恶性淋巴瘤中的MDR-1基因表达情况也有许多报道。一些研究表明，在未经化疗的肿瘤标本中MDR-1基因阳性率约为10%～20%〔7〕，而另一些研究则为50%左右〔8，9〕。化疗后的肿瘤标本MDR-1基因表达有明显提高〔7，8〕。Kang等〔10〕报道42%较顽固恶性淋巴瘤病人化疗后活检标本MDR-1基因表达比化疗前提高4倍。　　2　非P-gp介导的MDR机制　由于P-gp介导的MDR机制

6、还不能完全解释MDR现象。因此，一些非P-gp介导的机制也逐渐受到重视。它们主要包括：(1)谷胱苷肽转移酶介导的MDR；(2)多药耐药相关蛋白介导的MDR；(3)拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR。另外，还有许多机制如肺耐蛋白、转移性抗原肽等具有三磷酸腺苷酶活性的跨膜转运蛋白介导的MDR，增加二氢叶酸还原酶的产物而导致对抗甲氨蝶呤、蛋白激酶介导的MDR以及增加DNA修补导致的MDR等。　　谷胱苷肽S转移酶(glutathiones-transferases,GST)是一组与细胞解毒有关的酶，分为α、β和π等多种同工酶。目前，在卵巢肿瘤细胞株研究已经证实细胞内谷胱苷肽的水平对烷化剂和顺

7、铂的耐药有关〔11〕。GST可以通过催化谷胱苷肽与这些药物结合形成复合物即谷胱苷肽结合(glutathiones-conjugate)，再通过谷胱苷肽结合物输出载体(glutathiones-conjugateexportcarrier,GS-Xpump)的泵活性将这些药物泵出细胞外，从而产生耐药性。已有研究表明GST与头颈部肿瘤MDR有关，尤其是鳞癌。有报道GST-π已成为头颈部鳞癌原发及继发病灶早期诊断的血清学诊断依据〔2〕。　　多药耐药相关蛋白(multidrugresistance-associatedpr