脑内雌激素受体的研究进展论文

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1、脑内雌激素受体的研究进展论文【关键词】脑；雌激素；雌激素受体二十世纪70年代Naftolin等的研究工作奠定了脑芳香化酶(Aromatase,AROM)假说的基础，该假说认为在脑组织局部，AROM可以将雄激素转化为雌激素（主要是雌二醇，E2）。以往的研究认为脑内AROM的表达只见于出生前后一短暂时期，成年后则不表达，外周E2是成年脑E2的唯一来源。近年随着研究技术的进步，在成年某些脑区如海马、下丘脑也检出AROM的表达，且不仅见于神经元胞体也见于突触前成分.freel的E2在1h内能增强作为抑制学习记忆指标之一的长时程抑制即LTD，2h内能增加海马CA1中锥体神经元的树

2、突棘密度，然而CA3中锥体神经元的棘样结构却减少；实验证明E2的快速调节作用是与通过细胞膜ERα而结合产生的。Hojo等因此认为海马锥体细胞膜性ERα在诱导LTD和树突棘再生中有重要作用，并认为这有助于“忘掉该忘掉的记忆”从而与细胞核ERβ协同发挥对学习记忆的调节作用［7］。2.2膜性ERβ在某些脑区，ERβ也可能位于细胞核以外的部位，如胞浆，甚至突起内，最早见于Li等1997年的报道。我们先前的免疫组化研究发现在成年大鼠CA1、CA2、动眼神经核、蓝斑下核等部位除了细胞核着色以外胞浆和突起也有淡淡的着色，三叉神经运动核内有一些仅为胞浆和突起着色的阳性细胞［4

3、］。在研究生后大鼠基底前脑ERβ的发育学表达过程中，我们注意到在出生14d后ERβ免疫阳性反应主要位于细胞核，但是胞浆和突起内也可见到微弱的染色，其余时相点以及在小鼠均是位于细胞核，其生理意义上不清楚。Herrick等报道海马齿状回在新生或成年大鼠新生细胞的胞膜、线粒体和内质网检测到ERβ免疫阳性反应，提示该部位细胞核外ERβ的表达可能与神经干细胞的活动有关［8］。2.3ERX该受体由ToranAllerand所在实验室于2000年首次报道并做了几篇研究报告，认为ERX介导了E2对MAPK/ERK通路的活化，其62kDa成分表达受到发育的调节，高表达的ER

4、X见于野生型与ERα基因敲除鼠、转基因AD模型鼠生后1～7d而非成年的新皮质、下丘脑、小脑，缺血性脑损伤或可以诱导其表达［9］。2.4GPR30这是目前研究最多的一种膜性ER。它是一个具有7次跨膜结构、375个氨基酸的G蛋白偶联受体，与IL8受体有30%的同源性。1996年从B细胞cDNA文库中分离出来，在巨噬细胞和神经胶质细胞中有广泛表达。自1997年到2002年，较多文献报道了GPR30在乳腺癌中的表达、调控与作用研究，2000年即发现E2对ERK的活化需要GPR30的参与，2005年德克萨斯大学的Thomas等正式提出GPR30是一种新的雌激素受体［101

5、1］。脑内GPR30的功能研究方面目前报道还不多，已有资料表明它可能参与了雌激素对下丘脑促性腺激素释放激素细胞内突触前GABA末梢对Ca2+的调节以及对海马结构与功能的调节，在生后7d以及成年鼠(hamster)的下丘脑、杏仁复合体与小脑发现有GPR表达的性别差异，提示该受体可能参与了对这些部位神经结构的调节［12］。2.5GαqER2008年，Qiu等报道对小鼠和豚鼠的研究中发现下丘脑有一种调节GABAB受体去敏感化的ER，与GPR30一样，它也属于G蛋白偶联受体家族，于是将其命名为GαqER。应用ERα和/或ERβ基因敲除小鼠证明它与上述两种受体不同；通过G

6、PR30基因敲除小鼠研究证明GαqER与GPR30也是不同的。它参与了对PLCPKCPKA途径的调节,具体过程可能是：①E2与该受体结合，引起Gαq的活化；②PLC被活化;③活化的PLC水解PIP2并释放DAG，游离DAG刺激PKCδ;④PKCδ激活腺苷酸环化酶导致cAMP浓度升高;⑤cAMP刺激PKA;⑥PKA使细胞膜上与K+通道功能有关的靶蛋白磷酸化［1314］。综上所述，近年新发现的膜性ER尤其是经典ER也可以位于细胞核外并发挥功能的研究打破了ER是核受体、只能位于细胞核的传统观念，对阐明E2在脑内的功能及其机制发挥了巨大作用。两种类型的ER并不是孤立地介

7、导E2的作用，而是可以相互作用与整合以全面调节神经元的功能，例如膜性E2受体可以导致经典核受体及其辅助活化因子的磷酸化，诱导产生第三信使如CyclinD1和cfos等从而也能调节基因的转录。随着研究手段的进步，将来也许还会发现更多的核ER或膜性ER，从而为深入认识和利用E2提供坚实的基础。【