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1、一种新型的大鼠肺动脉高压模型【摘要】目的建立一种实用的肺动脉高压动物模型。方法采用左肺叶切除复合皮下注射野百合碱(MCT)的方法。动物切除左肺后1周皮下注射MCT,注射后第1,2,3,4周分别测量平均肺动脉压(mPAP)和平均右室压(mPRV)后取其右肺、心脏,计算：(1)肺中型(外径50~150μm)和小型(15~50μm)肌型动脉的相对中膜厚度(RMT)；(2)有完整内外两层弹力层的肌型动脉占肺小血管总数的百分比;(3)心脏称右室和左室加室间隔的质量,计算比值RV/(LV+S)。对照组仅行假手术,1周后皮下注射生理盐水。结果与对照组比较,左肺切除复合
2、MCT注射后4周mPAP明显增高[(48.19±3.33)vs(17.21±1.26)mmHg,P<0.001],右心室肥厚明显[(0.93±0.02)vs(0.27±0.01),P<0.001];光镜下,肺小血管肌化程度增强,RMT明显增加[中型(30.38±1.29)%vs(7.98±0.48)%;小型(25.06±0.99)%vs(6.18±0.42)%,P<0.01],肺血管密度明显减少[(3.68±0.13)vs(7.65±0.25)个/mm2,P<0.01]。结论本方法建立的大鼠肺动脉高压模型是可行且实
3、用的。【关键词】高血压肺性疾病模型动物肺动脉肺静脉肺动脉高压(PAH)是一类严重威胁人类健康的疾病,根据病因分为原发性和继发性[1]。为了更好的研究其发病机制和治疗对策,笔者建立一新型的动物模型,报告如下。1材料与方法1.1模型建立及分组健康雄性SD大鼠(上海斯莱克斯实验动物有限公司)50只,体质量250～310g,随机等分为5组(每组10只):4个肺动脉高压组(PAH组),分别于4个时间点取材。大鼠腹腔注射氯胺酮(50mg/kg)和硫喷妥钠(25mg/kg),麻醉后气管插管接小动物呼吸机(DH140型，浙医大医学仪器实验厂)行机械通气。取左前外侧切口
4、,3~4肋间隙进胸后,按2.2血流动力学PAH组不同时期的血流动力学曲线呈明显增高趋势,与对照组比较,注射MCT后4周、左肺叶切除后5周的mPRV、mPAP升高近2倍,分别为(36.64±4.29),(12.07±1.34)和(48.19±3.33),(17.21±1.26)mmHg(1mmHg=113.3Pa,P<0.001),说明肺动脉高压形成(图1,表1)。2.3右心室肥厚度和肺血管形态学改变与对照组比较,PAH组左肺切除术加MCT注射后4周RV/(LV+S)值增加3倍[(0.93±0.02)vs(0.27±0.01),P<0.001]
5、;镜下可见血管内皮层明显增生,微血管瘤形成,细小肺血管闭塞、机化,直径在表1大鼠肺动脉平均压、右心室肥厚及肺血管显微形态学指标50~150μm的肺动脉平滑肌层和内、外弹力纤维层均明显增厚,血管管腔减小。原本没有平滑肌层的直径为15~50μm的周围肺小动脉出现了平滑肌层。光镜下肺小血管肌化程度增强,RMT明显增加[中型(30.38±1.29)%vs(7.98±0.48)%;小型(25.06±0.99)%vs(6.18±0.42)%,P<0.01],肺血管密度则明显减少[(3.68±0.13)vs(7.65±0.25),个/mm2,P<0.01,
6、图2,3)。3讨论3.1常用的肺动脉高压模型及其存在的问题由流量增加(如先天性心脏病、肺血管病变等)所导致的肺动脉高压在临床上比较常见,既往此类肺动脉高压动物模型的制备主要有4种方法:(1)出生后通过应用前列腺素E和球囊扩张等方法保持动脉导管开放;(2)用猪、羊和犬等大动物通过外科手术建立体肺循环的分流;(3)腹主动脉和下腔静脉分流;(4)慢性缺氧或单纯野百合碱注射[36],其中以后两种比较常用。采用腹主动脉和下腔静脉分流制备肺动脉高压模型,由于腔静脉和门脉系统压力骤增,肝脏、胃肠道血液回流受阻,动物常难以耐受,死亡率较高(在预实验阶段笔者尝试了该方
7、法),而且需要11周才能形成确切的肺动脉高压,耗时长,限制了此模型的进一步推广。3.2本模型的优势应用左肺切除复合MCT注射的方法建立的肺动脉高压动物模型,用药后4周,大鼠肺动脉压力明显升高,右室肥厚。同时出现肺血管重构(肺动脉中膜增厚、肌化程度增加及内膜增生),表明用该法制备的肺动脉高压模型是成功的。由于动物遭受双重打击:左肺叶切除导致肺血管床减少,残余肺血流量增加,与慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺栓塞和肺心病等血管病理改变一致[1];MCT能够选择性损伤肺血管内皮,引起慢性血管炎性病变,因而与慢性缺氧或者单纯MCT注射相比,更接近临床发病原因。另外,用
8、本法大鼠5周内形成确切的肺动脉高压,由于病变过程相对缓和,死亡率低,而且手术过程
