肝素替代药物的研究

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1、肝素替代药物的研究【关键词】凝血系统　　关键词：体外循环；凝血系统；肝素替代药物体外循环（ECC）期间使用肝素　　作为抗凝剂，但肝素在抗凝、拮抗和体外循环后出血方面仍存在一些问题。本文在阐述心脏手术凝血系统激活机制的基础上，对近年来有关肝素替代药物的研究进展加以综述。　　1ECC期间凝血系统的激活　　1.1凝血系统激活途径　　正常情况下，血液通过内皮细胞和循环中血浆蛋白抑制物的作用维持于流体状态。ECC时，凝血与抗凝之间严密调节的平衡状态被打破，血液处于高凝状态，凝血系统通过两条途径被激活，第一条途径，当血液与心肺机的人工非内皮细胞表面相接

2、触时，内源性凝血途径被激活，激肽释放酶原转化为激肽释放酶，它可以激活因子Ⅻ，最终会导致共同凝血通路的激活及凝血酶形成。凝血系统激活的第二条途径是外源性途径，是由组织损伤所诱发的，当血管的完整性受到损害时，血浆因子Ⅶ与受损组织分泌出的组织因子相接触，组织因子与因子Ⅶa结合形成的复合物可使因子Ⅹ转化为因子Ⅹa，最终使凝血酶原转化为凝血酶。Ⅶa-组织因子复合物也激活因子Ⅸ转化为因子Ⅸa，组织因子在浆细胞表面表达，也在激活的内皮细胞和单核细胞表面表达，组织因子一旦激活，即可导致凝血酶的形成［1］。　　近年来，内源性与外源性途径是否为泾渭分明的两条途

3、径越来越受到质疑，因为两条途径之间存在着相互作用，参与两条途径中的某些凝血因子能相互激活，外源性与内源性途径各自在ECC期间所起的确切作用尚不完全清楚。但近期的发现支持这样的推断，即ECC期间外源性途径的激活在诱发凝血反应及凝血酶形成方面起关键性作用［2］。　　1.2凝血与内皮及炎性反应之间的关系　凝血发生在血液和内皮的接触面上，很明显血管内皮在调节凝血方面起关键作用［3］。ECC期间的凝血已不再被认为是孤立的过程，凝血和炎性反应在分子水平上有紧密联系［4］，炎性反应是机体对潜在威胁的细胞和体液防御机制，全身炎性反应综合征的极端形式是多器官

4、功能失常综合征，可发展为多器官功能衰竭，全身炎性反应综合征是心脏手术难以避免的问题［5］。体液和细胞炎性激活途径亦呈多样化，补体、缓激肽、激肽释放酶、凝血酶等各种细胞因子皆参与炎性反应的激活，细胞因子通过下调血栓调节素的表达和蛋白C的活性而影响凝血系统，同时，细胞因子亦可诱导组织因子的表达，细胞因子通过组织因子的释放和蛋白C激活通路的下调使凝血系统的平衡倾斜于向凝血状态转化［6］。　　Parratt和Hunt对ECC期间单核细胞直接激活因子Ⅹ的过程进行了研究［7］，其研究结果证实ECC期间凝血酶的形成和因子Ⅻa的活性均增加。此外，ECC期间

5、和ECC后CD11b浓度增加，CD11b由激活的单核细胞表达，单核细胞的凝血活性是通过CD11b直接激活因子Ⅹ而实现的。此项研究发现细胞和血浆凝血活性并不随ECC结束而终止，术后当病人失去肝素的抗凝保护时仍可探测到凝血活性的存在。近期的一项研究也证实了这些结果［8］，该研究显示即使在非体外循环冠脉搭桥术，术后的第一个24h内也有凝血活性的增加，原因是手术本身造成内皮系统激活。以前也有研究显示ECC引起的凝血活性增强要持续到术后一段时间［9］。　　这些结论非常重要，因为心脏手术术后很多并发症的发生都与凝血功能异常有关［10］。　　2肝素抗凝存

6、在的问题　　凝血酶的形成以及血小板、白细胞和内皮细胞的激活都使血液处于高凝状态，引起ECC期间血栓形成。ECC技术自创立起就使用肝素做为抗凝剂以解决ECC期间的凝血问题，可是经过60年的发展，用以抗凝的肝素剂量一直沿用1937年Gibbon给猫做动物实验时所用的剂量（300U/kg）而没有改变。肝素本身没有直接抗凝血酶的作用，其作用机理为诱导凝血酶抑制物抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结构的改变，增加其抑制凝血酶的活性。　　肝素是ECC抗凝管理的一个里程碑，但临床应用有很多局限性。ECC期间尽管使用肝素进行抗凝，但无论使用多大剂量的肝素，还是可以测定

7、出有凝血酶的生成，并可测定到其活性［11］，此一对肝素的耐受力反映出AT-Ⅲ-肝素复合物对结合在纤维蛋白上的凝血酶没有抑制作用，肝素对凝血酶诱导的血小板激活亦无抑制作用，血小板因子4（plateletfactor-4，PF4）也可使肝素失去活性［12］。纤维蛋白溶解系统激活后使血凝块溶解，此时凝血酶也被释放出来，所以血栓是一个活性的凝血酶储存物，它能激活血小板，放大凝血作用。肝素可产生一个威胁生命的并发症，即肝素诱导的Ⅱ型血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia-Ⅱ，Ⅱ型HIT）［13］，Ⅱ型HIT是由I

8、gG抗体形成所引起的，这些抗体结合在肝素的抗原决定基和血小板表面的抗原决定簇上，这种抗原决定簇通常就是PF4，这些免疫复合物通过血小板Fc受体结合在血小板上［14］，HIT抗体也