粘附斑激酶信号转导与串话研究进展论文

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1、粘附斑激酶信号转导与串话研究进展论文【关键词】粘附斑激酶［关键词］粘附斑激酶;信号转导;串话Progressinresearchonfocaladhesionkinasesignaltransductionandcrosstalk粘附斑激酶（focaladhesionkinase,FAK）是细胞质中的非受体酪氨酸蛋白激酶，分子量125kD，缺乏跨膜区［1］，但包含SH2和SH3结合序列。它包含6个可以被磷酸化的酪氨酸，即Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861、Tyr925。氨基端Tyr397是主要的自主磷酸化部位

2、，可与Src家族（Src、Yes、Fyn等）的SH2结构域结合；在激酶区的活化环内Tyr576和Tyr577是Src家族激酶磷酸化的主要部位［2］，其次是羧基端的Tyr861和Tyr925，Tyr861磷酸化可参与纤维原细胞中Ras信号通路［3］.freelitogenactivatedproteinkinase,MAPK）磷酸化有关［9］。但在组织入侵、转移过程中，FAK过度表达又与肿瘤发展直接相关［10］。因此，研究FAK的信号转导，有目的地调控其功能有着重要的临床应用价值。目前研究较多的下游信号转导通路有3条。1FAKMAPK通路Ras

3、是由一条多肽链组成的胞浆蛋白，由原癌基因ras编码而得名，具有鸟苷酸结合活性，介导生长因子依赖的细胞存活的信号转导通路。MAPK属于丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，在细胞周期调控中发挥重要作用，目前p38MAPK、p42MAPK、p44MAPK、p54MAPK被纯化。FAKMAPK通路包括两方面：一是通过Crk激活RasMAPK途径［2］。FAKSrc复合后，磷酸化的Cas与吻蛋白（paxillin）结合，产生其他含SH2结构域蛋白如接头蛋白Crk（CT10regulatedkinase）的结合部位，Crk的SH3区再与C3G结合。

4、C3G是公认的Ras的鸟苷酸交换因子，即促进GDP由Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活化，最终通过Rho家族GTP酶调节细胞运动。二是通过Grb2激活RasMAPK途径。FAKSrc复合导致FAK的Tyr925磷酸化，为另一种接头蛋白Grb2提供结合位点。Grb2的SH3可与另外一种Ras的鸟苷酸交换因子SOS（sonofsenvenless）结合。活化的Ras可进一步活化Raf蛋白，后者可激活MAPK系统。FAKRasERK通路在胶原依赖性造骨细胞分化中被激活［11］。机械压力激活p38MAPK，通过心肌细胞中整合素FAKSrcR

5、as途径诱导心肌肥大［12］。2FAKPI3K通路PI3K是由含有2个SH2区的p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异源二聚体，目前发现5种其调节亚单位异构体，即p85α、p85β、p55α、p55γ和p50α，它们的序列具有高度同源性［13］。FAK与PI3K结合是通过FAK的Tyr397直接与PI3K的p85亚基的SH2结构域连接而实现的［2］。在Ras的参与下，PI3K被激活，使特定磷脂酰肌醇肌醇环第3位磷酸化，调节磷脂酰肌醇的产生，后者激活下游信号蛋白，进而通过蛋白激酶B（proteinkinaseB,PKB）成员AKT磷酸化一

6、系列下游分子，发挥生物学效应。研究发现，在血小板衍生生长因子（plateletderivedgroinantnegative），其机制可能是突变蛋白质与野生型蛋白质形成双体或多体，该双体结构因为缺少一半功能区而可能失去原有功能。也有认为可能是竞争性结合同一蛋白［1］。研究发现，FRNK还具有下调整合素β3表达的作用。FRNK在平滑肌细胞中短暂的过度表达削弱了FAK磷酸化，减少了FAK/Src参与的Cas、paxillin磷酸化［19］，但不影响PI3KAkt通路［20］。有报道，尿激酶受体［20］、herbimycinA［21］、Src家族激

7、酶抑制剂PP2也常用于FAK的研究中。6问题与展望对于不同信号接受因子（effector）何时、如何与FAK结合，Parsons［22］提出“开关”机制：在不同时间、细胞不同区域激活FAK（如Tyr397磷酸化或在粘附复合物粘附斑或生长因子复合物其他区域），提供一个“开关”让FAK参与许多不同下游信号，且是依赖FAK激活时的结构上下的关系，这种选择性FAK激活引起不同生理结果。说明FAK是信号转导通路上一个重要“驿站”，是构成信号网络的一个“节点”。那么，这些通路是否四通八达？上述信号通路是否可逆？这些都是需要进一步研究的。目前有关中药对FA

8、K表达影响的研究有：黄芪、当归注射液显著抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管平滑肌细胞凋亡［23］；丹参单体可抑制H2O2刺激的肝星状细胞的增殖及胶原合成［24］，