阿尔茨海默病模型建立及干预实验研究进展

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1、阿尔茨海默病模型建立及干预实验研究进展【关键词】阿尔茨海默病模型干预实验阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种与衰老相关，以认知功能下降为特征的渐进性脑退行性疾病。AD患者整个大脑弥散性萎缩并出现明显的病理组织学改变——老年斑和神经纤维缠结（neurofibrillarytangle,NFT），并伴神经元减少，其中以基底前脑核海马区胆碱能神经元最严重。神经元细胞外淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）沉积形成老年斑。晚期Aβ沉积激活小胶质细胞和星形胶质细胞引发了炎性反应，活化的胶质细胞围绕在斑块周围。由于AD

2、是多因素引起，涉及多种病理机制的多因异质性疾病，因此建立一种理想的AD模型困难重重，影响了AD的深入研究，本文就近年来国内外AD动物模型的建立及相关的干预实验作一综述。1衰老动物模型及相关干预实验AD多发于老年人，衰老是AD肯定的危险因素。随着世界人口的老龄化，AD的患病率显著上升，已成为成人的第4位死因，于是出现了以衰老作为AD发病基础的动物模型。1.1自然衰老认知障碍动物模型通过动物本身的自然衰老来获得的AD动物模型，包括老龄大鼠、小鼠及猴等。这类模型的认知障碍等神经系统改变是自然发生的，更贴近AD的真实病理生理改变[1]，但这些模型一般不出现

3、AD的SP与NFT等特征，且易死亡。1.2快速老化小鼠(senescenceacceleratedmouse，SAM)模型[2]通过对AKR/J自然变异小鼠进行近交延代培养得到一种自然快速老化小鼠，该家族诸多品系中的SAMP/8和SAMP/10表现出明显的学习记忆功能减退，处于一种低紧张、低恐怖的痴呆状态。1.3D-半乳糖诱导的大、小鼠亚急性衰老模型给药后的动物中枢神经系统出现一系列退行性变化，如海马锥体细胞数量减少、皮质神经元蛋白质合成减少、脑组织中超氧化物歧化酶活性降低、丙二醛含量升高，表现出学习记忆能力下降、认知障碍、行动迟缓、毛发稀疏等老化

4、征象[3]，但此类模型同样也未出现NFT及老年斑样改变。将中药蛇床子、知母、红景天等应用于老龄动物[4]可通过清除自由基、增强超氧化物歧化酶活性来阻抑脂褐素堆积，保护模型动物的脑细胞；老龄大鼠口服大豆异黄酮后，神经生长因子mRNA及脑原性神经营养因子mRNA在老龄鼠前脑皮质明显升高，动物认知能力提高，认为其主要通过植物雌激素受体途径改善了神经元的可塑性及再生能力[5]。2胆碱能损伤为基础的AD动物模型及相关干预实验哺乳动物脑内基底前脑胆碱能神经元、海马和皮层及它们之间的通路是学习记忆功能的重要结构基础。AD病患者基底前脑胆碱能神经元大量损伤或死亡、

5、突触前乙酰胆碱的合成、ChAT（胆碱乙酰转移酶）的活性及对胆碱的摄取能力都明显下降，这些变化的程度与患者认知功能损害的程度呈正相关[6]，因此人们通过各种方法来破坏动物大脑的胆碱能系统，促使其发生学习记忆障碍而达到制作AD动物模型的目的。2.1电损毁、外科损毁参照动物脑立体定位图谱，用电灼伤的方法损毁Meynert基底核，外科手术切断海马穹隆伞。术后动物出现了学习和记忆功能障碍，但病理上未出现老年斑和NFT[7]。因此种方法损毁范围较大,一度没有良好的干预措施，近年来研究发现把神经生长因子、脑原性神经营养因子和人脑原性神经营养因子基因修饰的神经干细

6、胞移植入损伤动物的侧脑室和内侧隔核，均可不同程度的保护胆碱能神经元，改善模型动物的学习记忆力[8]，这为干细胞技术应用于AD治疗提供了良好前景。2.2化学损毁将鹅膏蕈氨酸、喹啉酸、海仁酸注入大鼠Meynert基底核可建立AD模型[9]，此法可造成胆碱能神经元减少、皮质ChAT活性降低，但不破坏通过此区域的神经纤维，术后海马神经细胞明显减少、学习记忆能力下降。但AD神经递质缺乏是广泛性的，此类模型只模拟了胆碱能功能减退的特征，并未复制出其他递质功能减退的表征，且模型也同样未出现AD的典型病理改变—老年斑和NFT[10]，因此制模时仍需在应用药物种类、

7、剂量、作用部位及时间等方面进一步观察。术后为动物针灸可增加大鼠由于造模而损伤、坏死的边缘系统胆碱能突触数目[11]；中药槲皮、人参、何首乌、灵芝等均可提高模型大鼠大脑皮质和海马结构区乙酰胆碱含量和ChAT活性，改善模型动物的学习记忆能力[12]。3以Aβ为基础的AD动物模型及相关干预实验脑内Aβ由淀粉样蛋白前体物质(amyloidprecursorprotein，APP)经一系列酶的降解而来。APP是体内广泛存在的一类跨膜蛋白质，APP在体内有两种代谢途径：（1）经由β、γ-分泌酶催化，在712位残基附近断裂产生对细胞有毒性的Aβ[13]；（2）A

8、PP经α-分泌酶和γ-分泌酶催化产生可溶性的APPα（sAPPα）。值得注意的是α-分泌酶从Aβ分子内部进行分解，避免了完