pparβ基因在皮肤损伤愈合中的作用

《pparβ基因在皮肤损伤愈合中的作用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、PPARβ基因在皮肤损伤愈合中的作用作者：金良怡，傅家宝，宋永喜【关键词】过氧化物酶体增殖剂激活受体；皮肤；损伤愈合；角朊细胞；核激素受体［摘要］过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPARs）是核激素受体家族中的配体激活受体，在不同的物种中已经发现了它的3种亚型。在成熟小鼠卵泡上皮细胞中，3种亚型是难以检测的。但是在上皮损伤后的炎症刺激下PPARβ的表达和活性会大大激活。前炎症因子TNFα（肿瘤坏死因子α）通过启动子上的蛋白l结合位点刺激PPARβ基因的

2、表达，并且对角朊细胞内PPARβ配体产物有靶向作用。PPARβ基因表达的增强导致蛋白激酶B-α（protEinkinaseB-α，Akt1）的磷酸化。其结果，Akt1的活性增加抑制细胞的凋亡，并在损伤边缘提供足够数量的角朊细胞来执行上皮重新形成的功能。观察发现PPARβ有多种功能和分布情况，主要的是参与伤口愈合。［关键词］过氧化物酶体增殖剂激活受体；皮肤；损伤愈合；角朊细胞；核激素受体过氧化物酶体增殖剂活化受体（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPARs）控制许多细胞内的代谢过程

3、，属于配体诱导核受体（ligand-induciblenuclearreceptors）超家族PPARs分为3种亚型，即PPARα（NR1C1）和PPARβ/δ（NR1C）、PPARγ（NR1C3）［1］，这些亚型已经在脊椎动物体内发现。每一种亚型在组织分布和功能上都表现出特异性。和其他核受体超家族一样，本质上为一类配体依赖的转录调节因子，它们均为单亚基，具有N端区（A／B区）、居中高度保守的DNA结合区（C区）和C端的激素结合区（E区）。其配体为脂溶性分子，受体与配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物效应。PPARs与各自的

4、配体结合后引起本身的构象的变化，促进或抑制靶基因的表达。PPARs调节基因转录的经典途径包括其通过与配体结合的初始激活与RXR的异二聚化。PPAR-RXR二聚体与位于启动子或基因内区的DNA应答元件（PPRE）结合。同时，核受体共激活因子（co-activator）与PPAR-RXR协同作用并且补充和稳同活性转录复合体。未配的PPARβ与共抑制因子（co-repressor）如SMRT、SHARP、NCo和HDACs［2,3］结合还可以抑制基因。在这种非激活状态，PPARβ通过竞争PPRE抑制几种PPARα和PPARγ靶基因。因此，

5、PPARβ就作为固有性质的转录抑制剂而存在。相反，激活状态的PPARβ释放出共抑制剂，这个共抑制剂可以抑制其他不含有PPRE的基因。这种生理相关的模式作用还需在体内继续研究。PPARs最初所表现出来的激活状态是由过氧化物酶体增殖剂所引起。PPARβ在体内广泛表达，在脑、胃、结肠内相对高水平表达［4，5］。本文主要综述PPARβ在皮肤损伤愈合过程中的多种功能的最新研究进展。1伤口上皮的再生皮肤覆盖在人和动物体表，直接与外界环境接触，是躯体中最大的器官之一。皮肤是把人体与外界相隔的保护屏障，外界的侵袭时可能破坏它的完整性。皮肤损伤后，首

6、要是在损伤部位重建一个有效的表皮屏障，为了避免脱水和机会性的感染，损伤修复过程是感染、修复、基质和组织的重建这些事件的重叠组成的［6］。多种生长因子和细胞因子在时间和空间上调节这一事件，而这些生长因子和细胞因子又影响多种细胞活性，这些细胞活性在感染和表皮重塑过程中是非常重要的［7］。损伤愈合的主要机制是重新形成的上皮的角朊细胞驱动过程，此过程与表皮细胞的迁移和增殖的增强有着密切的关系。损伤的快速应答中角朊细胞既不迁移也不表现增殖的增加。迁移的角朊细胞来自近伤口表皮的基底层或上基底层部，然而离伤口边缘较远的基底层中有丝分裂大大增强。这

7、些表型的改变反映了全局基因和蛋白质表达的改变。这种改变是在皮肤损伤之后伤口边缘的PPARβ表达的再激活。2PPARβ在伤口修复中的多方面作用大鼠皮肤的原位杂交证明3个PPARs在新生小狗的表皮中是可以测得的。但是它们在滤泡间角朊细胞的水平与成熟大鼠的皮肤一样，在出生后5~9天后就降到检测不到的程度。相反，3种PPARs在毛发滤泡角朊细胞中仍然表达。在受到皮肤损伤刺激后，在成年动物的伤口边缘表皮中PPARβ会大量表达，在局部应用血纤维蛋白溶酶原活化因子（TPA）、使用肿瘤活性剂佛波醇治疗、拔毛后出现PPARβ大量表达［8］。一个关于P

8、PARβ杂合体（PPARβ+/-）小鼠的研究发现了PPARβ在伤口修复中的作用。尽管这种小鼠具有正常皮肤结构，但是雌性小鼠伤口愈合却延迟了2~3天［8］。与伤口愈合延迟截然不同，进一步的分析表明角朊细胞增殖应答明显增强。上皮重新形成的