阿托伐他汀与氯吡格雷联合用药对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠作用的研究

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1、阿托伐他汀与氯毗格雷联合用药对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠作用的研宄王洪峰1杨光远1孔繁和1赵晓辉1栾卫红2(1佳木斯人学附属第一医院黑龙江佳木斯154002)(2佳木斯市屮心医院黑龙江佳木斯154002)【摘要】目的:探讨阿托伐他汀联合氯吡格雷对人鼠肺动脉高压的影响是否优于单独使用其屮一种用药。方法30只健康Wistar人鼠随机分为5组，持续实验4周后镜下观察各组间肺血管的形态，右心导管测量肺动脉压力。结果:SIM组、CLO及COM组PAP均低于模型组。同时均有延缓野百合碱诱导大鼠肺血管重构发生，减轻右心室肥厚，抑制野百合碱诱导大鼠肺组织IL-6、TNF-α和MCP-1的升高及肺

2、小动脉周围炎症发生。结论:阿托伐他汀联合氯吡格雷早期应用可延缓野百合碱诱导肺动脉高压人鼠的肺动脉平均压和右心室收缩压的升高,改善肺血流动力学。可延缓野百合碱诱导肺动脉高压人鼠的肺血管重构，减轻右室肥厚。降低肺组织IL-6、TNF-α和MCP-I水平及抑制肺小动脉周围炎症。【关键词】肺动脉高压阿托伐他汀氯毗格雷肺动脉平均压【屮图分类号】R965【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)47-0277-02肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)是以肺血管阻力和肺小动脉重构进行性发展为特点，最终可因右心衰竭导致患者死亡。近10余年来，一些新型的扩

3、张肺动脉的药物，如5型磷酸二酯酶抑制剂、前列环素和A皮素受体拮抗剂可改善PH患者生活质量，延长生存时间，但尚无药物能逆转肺小动脉重构的进行性发展，并且进一步的临床观察还发现近半数PH患者对上述单药治疗无效或在治疗一段时间后出现耐药。本研宄拟通过观察阿托伐他汀联合氯毗格雷早期联合用药对野百合碱诱导PH人鼠模型肺循环血流动力学和肺血管重塑的影响，为临床两种药物联合在PH病变早期或有PH高危因素的患者屮应用提供实验依据。材料与方法30只健康Wistar大鼠随机分为5组，每组6只，分别为盐水对照组(SAL)，实验组(MG)、阿托伐他汀组(SIM)、氯毗格雷组(CLP)、联合治疗组(COM)。在实验第

4、一天一次性应用野百合碱60mg/kg对MG组、SIM组、CLP组、COM四组大鼠进行腹腔注射，3周后肺动脉高压大鼠模型建立。SAL组腹腔注射生理盐水。SIM组大鼠每日应用阿托伐他汀灌胃2次，每次lmg/kg;CLP组大鼠每日应用氯毗格雷灌胃2次，每次5mg/kg;COM组大鼠每日应用阿托伐他汀(每次lmg/kg>+氯毗格雷(每次5mg/kg)灌胃2次；SAL组与MG组大鼠正常喂养。持续4周。4周后镜下观察各组间肺血管的形态，右心导管测量肺动脉压力。进行肺组织切片做病理分析。结果SIM组、CLO及COM组PAP均低于模型组。M吋均冇延缓野百合碱诱导人鼠肺血管重构发生，减轻右心室肥厚，抑制野百合

5、碱诱导大鼠肺组织IL-6、TNF-α和MCP-1的升高及肺小动脉周围炎症发生。讨论以肺小动脉闭塞为特点的肺血管重构是PH病情持续发展的病理生理基础，到0前为止尚无以抑制和逆转肺血管重构为主要作用靶点的治疗PH的药物。阿托伐他汀是轻甲戊二酞辅酶A(HMG-CoA>还原酶抑制剂，通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，阻断胆固醇生成，对心血管保护作用超出单纯降脂作用,这与其抗增殖、抗炎性作用和改善内皮细胞功能密切相关。他汀类药物在心血管疾病上巨大获益也促使人们考虑其多重非调脂作用对肺循环疾病的作用。氯毗格雷是通过其活性代谢产物选择性地与受体结合，进而抑制血小板聚集。冋吋对于机体血管内皮细

6、胞损伤的许多机制上，CLP均能起干预作用，而且它还能改善NO生物利用度以及抗AS形成。近年数项研宄报道他汀类药物可改善肺动脉高压大鼠肺血流动力学和肺血管重构改变。Nishimura等［1】研究人员进行的两项阿托伐他汀对MCT诱导PH大鼠模型的研究中，采用了单肺切除术后给予MCT皮下注射方法，阿托伐他汀可以降低mPAP,减轻肺血管新生内膜形成。阿托伐他汀对MCT大鼠肺血管周围炎及肺组织匀桨中IL-6、TNF-a和MCP-1的影响，可使肺组织匀桨中前炎性因子增高。他汀类药物对心血管的保护作用不单纯取决于其降低低密度脂蛋白的作用,还与其抗炎、抗增殖作用和改善内皮细胞功能明显相关。氯毗格雷(Clop

7、idogrel,CLP)是一类噻吩毗啶衍生物，可抑制血小板聚集。另外，CLP还通过阻滞ADP和血小板颗粒内容物的释放，进一步抑制血小板的激活。近年的研究发现[2],CLP在机体中还有其他的作用：①明显减轻机体的氧化应激反应；②减少血小板膜上CD40L和P-选择素的表达，从而阻断血小板活化后对白细胞的募集作用；③具有很强的抗炎作用，能够显著降低血清hs-CRP水平；④能改善冠心病人的NO生物利用度；⑤可以明显减