多成分体系下中药生物药剂学分类系统的构建分析

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1、多成分体系下中药生物药剂学分类系统的构建分析［摘要］基于中药的多成分特点，借鉴化药领域的生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS)理念、方法和技术，提出了中药生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassificationsystemofChinesemateriamedica,CMMBCS)的科学框架。在学术思想阐述和理论分析的同时，构建了基于多成分层次差异比较法和中药整体CMMBCS研究法的方法流程，明确了该系统用于揭示中药多成分吸收的相互影响及相关机制的基础性作用，也为提高中药质

2、量标准和开发中药新药提供了新的思路和方法。［关键词］生物药剂学分类系统;中药生物药剂学分类系统;构建分析［收稿曰期］2014-07-18［基金项目］国家自然科学基金项目(81473362)［通信作者］*董玲，副研宄员，硕士生导师，主要从事新剂型给药系统研究，Tel:(010)64286245,E-mail：dongling@bucm.edu.cn［作者简介］刘洋，副教授，硕士生导师，主要从事药物代谢研宄，Tel:(010)84738629，E-mail：liuyang@bucm.edu.cn口服给药是临床治疗的主要途径。口服固体即释制剂在服用后，都会经历崩解、

3、溶出、溶解后吸收的过程，虽然中医临床最常用的汤剂以液体形式使用，但其中成分也多数通过吸收而进入机体发挥疗效。然而药物中成分吸收的过程需克服多重屏障才能入血后分布到组织器官而发挥作用［1］。基于药物成分在胃肠道的吸收主要受其溶解性和肠渗透性影响的观点，Amidon等提出了生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS)［2］的科学框架。用BCS理论来预测药物在胃肠道内的吸收并确定其限速步骤，进而考察体外溶出试验与体内吸收的相关性，以此确定是否可对口服固体即释制剂进行生物等效性豁免，在国外监管机构中应用广泛［3

4、］，但其研究与分类对象常适用于单一成分的化学药品。伴随全球回归自然、崇尚天然药物潮流的兴起，中药成为继化学药物、生物制品后最具发展前景的药物［4］。但目前中药生物药剂学的发展相对缓慢，国内外与中药相关的BCS研究亦较少。已报道的有关中药的BCS实验性研宄，其对象为中药内含单体成分［5-6］，并未将中药多成分复杂环境的影响纳入到研宄之中。考虑到中药多成分属性，前辈学者提出了“中药成分生物药剂学分类系统”［7］、“中药组分生物药剂学分类系统”［8］等概念，前者从单一成分具体研宄点方面提出见解，对中药BCS研究有一定参考意义，而后者虽以中药整体开展BCS研究，但仅对

5、中药组分及组分性质的评价指标“离散度”重点阐述，而将中药的本质多成分体系落实到BCS分类的内容涉及不多。总体而言，现有中药领域的BCS研究尚无明确的学术思想、相关理论及研宄方法，本研宄在前期理论分析和实验探索［9-10］的基础上，借鉴BCS的科学框架和分类要素，按照中药多成分复杂体系的特点，构建属于中药的生物药剂学分类系统，从中药多成分吸收角度提出相关的学术思想、基本理论和研宄方法。1中药生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassificationsystemofChinesemateriamedica，CMMBCS)的构建1.1构建背景及

6、可行性1.1.1中药的多成分本质属性除了中药一类新药外，无论是单味中药材还是中药复方，临床过程的本质是多成分对机体的综合作用，因此中药本身为多成分体系。中医理论下，众多学者就多成分物质基础临床疗效的阐述，提出了“证治PK假说”、“中药复方霰弹理论”、“直接物质基础”、“功能组分”、“‘一二三四’广义成分论”等多种理论和研宄方法，为多成分药效物质基础的研宄奠定了基础［11］。现代医学生物学理论下，中药多成分显效研究由经典的拆方组方研宄方法、血清药理学和血清药物化学等方法发展延伸到分子生物学、代谢组学等领域，并从不同维度完善和发展［12］。而多成分药物研究［13］

7、，尤其是多成分药物代谢研宄的兴起［14］，除多成分多靶点的作用被揭示外，更注重将具体的每一中药成分置于多成分环境中开展研究，并注重因成分间相互影响所引起的临床疗效表达和作用机制阐述。同时，亟待解决的多成分体外实验与吸收代谢后体内靶点的相关性问题，多成分到达靶点治疗的动态过程及成分靶点配伍和靶点分布问题，都需要以多成分为整体开展研宄。1.1.2中药BCS研宄的难点虽然BCS被广泛应用于化药的研宄，但中药的特殊性在于每种中药成分处于被其他成分影响的多成分环境中，受其他成分影响可能改变其溶解性和渗透性。在多成分环境下，溶解性和渗透性一旦改变，化学成分的BCS归属也随

8、之改变，显然化药的BCS不完全适用于中