前肺部感染诊治的难点及对策浅议

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1、前肺部感染诊治的难点及对策浅议13内酰胺类抗生素的抗菌与耐药机制目前临床上常用于抗肺部感染的3内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大类。该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件，即容易穿透细菌的外膜；能抵挡住病原菌所产生的P内酰胺酶（BLA）的水解和灭活；并能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合和相互作用，从而发挥抑菌和杀菌的作用。然而，近代临床研究表明，病原菌对3内酰胺类抗生素的耐药日益增多，该类抗生素的抗感染疗效远不如以前。其耐药机制主要有：（1）病原菌产生BLA，水解破坏P内酰胺

2、类抗生素的核心结构0内酰胺环，从而降低其抗菌活性。近年来，特别是超广谱3内酰胺酶（ESBLs）的不断出现，它不但能水解青霉素，而且还能破坏分解狭、广谱的头孢菌素和单环3内酰胺类抗生素，成为当前治疗肺部感染的一大障碍。（2）病原菌的PBPs靶位发生改变，使抗生素无法与其结合并发挥其抗菌效能。（3）病原菌的细胞膜通透性降低或菌膜形成，使抗生素难以通过细的胞膜进入胞内。（4）病原菌产生对抗生素的外运泵出机制，将进入细菌胞内的抗生素主动泵出胞外。（5）某些细菌缺乏自溶酶，即使被抗生素抑制，病原菌亦难以自溶。以上耐药

3、机制中，以病原菌产生BLA，特别是ESBLs最为重要，约占80%。因此，如何对付BLA所引起的耐药，解决临床上难治性肺部感染问题是当今研究的热点所在。2BLA分类简介根据近年来的文献报告，BLA己达190多种。目前最佳的分类法是Bush-Jacoby-Medeiros分类(简称Bush分类)和Ambler的分子分类两种。现以分子分类结合Bush分类简单介绍如下:A类酶:包括Bush分类的2类酶中的2a为革兰阳性(G+)菌产生的分解青霉素的青霉素酶;2b为G+菌和流感嗜血杆菌产生的分解青霉素和头孢菌素的经典广

4、谱酶;2be为克雷白杆菌，大肠杆菌等产生的分解青霉素，头孢-H-*素及单环0内酰胺类抗生素的ESBLs:2br为大肠杆菌产生的分解青霉素的耐酶抑制剂酶;2c为铜绿假单胞菌和卡他莫拉菌产生的分解青霉素、羧苄青霉素的羧苄青霉素酶;2e为普通变形杆菌等产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶;2f为阴沟肠杆菌、粘质沙霉菌产生的分解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的碳青霉烯酶。B类酶:包括Bush分类的3类酶，为嗜麦芽黄单胞菌、嗜水气单胞菌等产生的分解3内酰胺类包含碳青霉烯类抗生素的金属酶。C类酶：包括Bush分类的1类酶

5、，为革兰阴性(G—)菌产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶(Ampc酶)。D类酶:包括Bush分类2类中的2d，为G+菌产生的分解邻氯西林和青霉素等邻氯西林酶和青霉素酶。Bush分类的4类酶为洋葱假单胞菌产生的青霉素酶，其分子分类不明显。了解BLA的分类对掌握病原菌的耐药情况有一定帮助。3目前病原菌的耐药概况鉴于上述BLA耐药机制的存在，病原菌的产酶率和耐药率已不断升高。据报告，我国绿脓杆菌的产酶率己高达96-9%,大肠杆菌和克雷白杆菌的产酶率亦高达77•8%。G一菌的耐药率为86%，而G+菌的耐药率亦达到54%

6、o近年来，国内外的研究资料表明，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌的不断出现，以及对万古霉素耐药的肠球菌的不断产生;大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌的ESBLs的产酶率持续上升；阴沟、产气、聚团等肠杆菌属产生的C类酶不断出现;铜绿假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽黄单胞菌产生的B类金属酶的不断增多，以及对青霉素耐药的肺炎链球菌的不断发现，提示P内酰胺类抗生素的耐药已是全球性的问题，我们正面临着一场BLA的严峻挑战，为了迎接这场挑战和解决当前肺部感染的治疗难点，提出

7、并采取有效的对策和措施，已经到了刻不容缓的地步。4ESBLs的基本概念ESBLs主要由肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细所产生，由质粒介导为普通的e内酰胺酶(TEM-l、TEM-2和SHV-1等)基因突变而来。由质粒介导的ESBLs可分为4组：(l)TEM、SHV型ESBL;(2)非TEM、SHV型ESBL，如TOHO-1、KIT-1等；(3)头孢菌素酶；(4)碳青霉烯酶。ES-BLs产生菌药敏试验表明对三代头孢菌素如头孢他啶(CAZ)、头孢三嗪(CTRX)、头孢噻肟(CTX)、头孢泊肟(CPDX)或氨曲

8、南(AH)不敏感，但如加入BLA抑制剂克拉维酸(CVA)可使抑菌圈扩大(>5mm)。这些ESBLs产生菌临床上应用一般的P内酰胺类抗生素如青霉素、头孢菌素或氨曲南治疗往往耐药，但对头霉烯和碳青霉烯抗生素如亚胺培南(IPM)或帕尼培南(PAPM)可获疗效。5产生ESBLs病原菌出现的背景及危险因素前已述及，能水解青霉素药物的BLA谓之A类酶，这些产生典型A类酶的TEM及SHV型的基因较易转移，大多由质粒介导，并在许