克唑替尼抗肿瘤的研究进展

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1、克唑替尼抗肿瘤的研究进展［摘要］克唑替尼是目前治疗非小细胞肺癌的有效药物，研究发现其能抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭与转移。克唑替尼抗肿瘤作用涉及间变淋巴瘤激酶、HGF/c-MET信号通路、原癌基因蛋白酪氨酸激酶、Bim凋亡基因、雷帕霉素靶蛋白、低氧诱导因子1等，近年临床治疗中发现克唑替尼出现耐药情况，未来对其抗肿瘤作用及耐药机制仍需进一步深入研究。［关键词］克唑替尼；抗肿瘤分类号］R73［文献标识码］A［文章编号］1673-9701(2015)14-0156-05［Abstract］Crizotinibiseffectivetotreatnonsmallc

2、elllungcancer,thestudyhasfoundthatitcaninhibittheproliferationoftumorcells,inducetumorcellsapoptosisandinhibittumorcellsinvadeandtransfer.Crizotinibanti-tumoreffectinvolvingtheanaplasticlymphomakinase,HGF/c-METsignalingpathway，c~rosoncogene1receptortyrosinekinase,Bimgene,mammaliantargetofrap

3、amycin,hypoxiainducedfactor-1，theclinicaltreatmenthasfoundthatcrizotinibappearresistanceinrecentyears，soitsanti-tumoranddrugresistancemechanismstillneedfurtherstudyinthefurture.[Keywords]Crizotinib；Anti-tumor克p坐替尼（crizotinib）是小分子ATP模拟化合物，化学名为3-[（1R）-1-（2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基]-5-[1-（4-哌啶基）-1H-吡唑-4-

4、基]-2-氨基吡啶，由辉瑞公司研发用于治疗间变性淋巴瘤激酶ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌。2011年8月获FDA批准在美国上市用于治疗EML4-ALK融合基因阳性晚期或转移性NSCLC患者，随后在曰本、欧盟上市，2013年1月获SFDA批准在中国上市，商品名XALKORIR（中文名为赛瑞克）[1]。本文就克唑替尼目前的研究情况及抗肿瘤作用予以综述。1临床研究克唑替尼的分子靶向治疗具有重要里程碑，2005年发现克唑替尼是c-MET和ALK强效抑制剂。2006年发现克唑替尼对EML4-ALK融合基因表迗的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始I期临床试验。2007年动物实验研究显示EML

5、4-ALK是肺癌致瘤基因。2008年克唑替尼首次被纳入EML4-ALK阳性肿瘤患者临床疗效观察。2009年将I期临床试验患者入选标准进行进一步调整为EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者，研究显示给予克唑替尼治疗0RR为57%,治疗8个周期时临床获益率为87%,6个月的PFS为72%[2]。2011年ASC0报道克唑替尼对ALK阳性晚期NSCLC患者生存影响研究结果发现，给予口服克唑替尼治疗ALK阳性患者1年2年生存率分别为77%和64%；未经克唑替尼治疗ALK阳性患者1年2年生存率分别为73%和33%［3］。克唑替尼在治疗ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率迖到6

6、5.3%,疾病进展风险下降51.0%,克唑替尼疗效显著优于标准化疗方案，可使ALK阳性非小细胞肺癌患者显著获益⑷。克唑替尼在多项临床试验中显示具有抗肿瘤活性，2013年美国国立综合癌症网络NCCN与欧洲肿瘤内科学会ESMO都已推荐ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗首选克唑替尼［5］。2抗肿瘤机制克唑替尼具有良好的抗肿瘤作用，研究发现克唑替尼能以间变淋巴瘤激酶(ALK)、肝细胞生长因子受体(c-met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(R0S1)等为靶点，但关于其抗肿瘤作用机制仍不明确，可能通过抑制ALK和c-MET磷酸化等过程阻断肿瘤细胞生长和存活。2.1间变淋巴瘤激酶(ALK)棘皮动物

7、微管结合蛋白4(echino-dermmicrotubuleassociatedprotein-like4，EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因(EML4-ALK),该融合基因由2号染色体短臂插入使相隔12个碱基的序列片段EML4和倒置ALK相融合而成。EML4-ALK融合基因具有多种亚型，这些融合基因可以形成非配体依赖性二聚体，这一过程将产生ALK激活细胞信号通路使细胞转化为恶性；相反，通过阻断这些ALK信号通路能发挥促进肿瘤细胞凋