肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展

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1、肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展马飞肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏观恶性增殖与无控生长细胞遗传学表型的改变分子21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray个体化治疗的时代：方向决定了结果个体化治疗有效无害有效有害无效无害无效有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗个体化分子靶向治疗EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化表皮

2、生长因子受体（EGFR）家族4个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）促进增殖侵袭转移血管生成抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生长因子受体途径EGFR抑制剂EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）抗EGFR的单克隆抗体Cetuximab（西妥昔单抗，爱

3、比妥）Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）吉非替尼ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制剂选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市晚期非小细胞肺癌的治疗单药有效率：8.9-69%ATPLynchetal20046weeksgefitinib吉非替尼显著的临床疗效ISEL:吉非替尼并不能显著提高总生存共1692例晚期NSCLC患者随机吉非替尼(n=1129)或安

4、慰剂(n=563)1年生存:吉非替尼27%安慰剂21%ThatcherN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.中位OS,mos吉非替尼安慰剂HRP值所有患者5.65.10.89.087非吸烟者8.96.10.67.012亚裔患者9.55.50.66.010腺癌患者6.35.40.84.089多项研究证实东方非选择人群吉非替尼的疗效IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群客观缓解率%西方人群东方人群疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmentD

5、iseaseDiseaseGenetics个体化治疗开始于优势人群的经验：亚裔、非吸烟、女性、腺癌……EGFR表达EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著ClinCancerRes.2006May15;12(10):3078-84.亚组有效率,%PValue男/女6.0/14.4.006腺癌/其它13.9/4.1<.001吸烟/未吸烟3.9/24.7<.001亚裔/非亚裔18.9/7.5.02EGFR表达阳性/阴性11.3/3.8.10ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005

6、;353:123-132.Br.21研究:EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效EGFR突变EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为多约占60%19突变者：TKI疗效RR90-100%，TTP12月，OS34-36月21突变者：TKI疗效RR60%，TTP5月，OS8+月混合人群：TKI疗效RR70-80%，OS20+月EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35%TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因

7、扩增（约占20%）《当代肿瘤内科治疗方案评价》EGFRE18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著TheOncologist.2007;12:90-98.EGFRE20突变患者对吉非替尼治疗耐药NEnglJMed.2008;359:366-77.优势人群的机制：EGFR突变AsianNon-AsianMaleFemaleNeversmokerSmokerAdenoNon-AdenoMitsudomietal.,Cancerscience2007(N=2880)西方非选择人群东方非选择人群亚裔非吸烟腺癌E

8、GFRM+10~15%35%60%100%EGFR基因突变率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突变率不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突变率%100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中国注册临床TORCH药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸烟东方非选择人群西方非选择人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月1