药物化学第三章-药物的结构与生物活性

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1、药物化学第三章药物的结构和生物活性Structure-ActivityRelationshipsofDrugs本章主要内容第一节药物的结构与活性的关系影响药物到达作用部位的因素药物-受体的相互作用对药效的影响第二节定量构效关系第三节计算机辅助药物设计CADD药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、转运、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相§1.药物的结构与活性的关系Structure-ActivityRelationshipsofDrugs结构非特异性药物:活性取决于药物分子的各种理化性质药物作用与化学结构关系

2、不密切药物结构有所改变，活性并无大的变化结构特异性药物:靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关活性与化学结构的关系密切药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究的重点。一、影响药物活性的主要因素决定药物发挥药效的两个决定因素：药物在作用部位达到有效浓度药物与受体的作用强度（亲和力）影响药物到达作用部位的因素(理化性质)药物-受体间相互作用的影响药效团早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相同的部分-药效团广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和

3、立体性质，具有相似的构象二、药物的理化性质对活性的影响药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。药代动力学性质由药物理化性质决定。药物理化性质主要有溶解度分配系数解离度氧化还原势热力学性质光谱性质1.溶解度、分配系数对药效的影响脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP表示。评价药物亲脂性或亲水性大小的标准分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位。分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配系数

4、取决于它们的化学结构。1.溶解度、分配系数对药效的影响亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、羧基、氨基等)亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障，适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活性，巴比妥药物lgP在2.0左右。麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般lgP值越大，麻醉作用越强药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子化程度有关。容易离子化的药物可增加其水溶性。2.酸碱性和解离度对药物的影响很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中可部分解离解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收解离度由化合物解离常数pKa和溶液介

5、质的pH决定药物发挥作用应有适当的解离度药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运预测药物离子化程度弱酸性药物弱碱性药物Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]Ka=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]解离型非解离型pH=pKa[BH+]=[B]HAH+Ka+A-BH+H+Ka+B解离型非解离型pKa即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。弱酸性药物在酸性的胃

6、(pH=1)中几乎不解离，99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入神经系统。2.酸碱性和解离度对药物的影响解离度对药物活性的影响5三、药物和受体间的相互作用对药效的影响受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。影响药物与受体相互作用的因素有很多药物受体的结合方式药物结构中的各官能团药物分子的电荷分布药物

7、分子的构型、构象等立体因素受体学说药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。不可逆结合：共价键可逆结合：非共价键离子键氢键离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力)范德华力(色散力)疏水键电荷转移复合物金属离子络合物1.药物和受体之间主要的相互键合作用1.药物和受体之间主要的相互键合作用离子键指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用(ionicbond,ion-io