阿片类镇痛药及其拮抗药

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1、第三章阿片类镇痛药及其拮抗药(Analgesics)第一节概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。疼痛分类按痛觉的发生部位，可分为：躯体痛somaticpain快痛（剧痛）——定位精确、

2、发生快短慢痛（钝痛）——定位不精、发生慢长内脏痛visceralpain神经痛neuropathicpain与疼痛有关的递质快递质：Glu释放后仅局限于突出间隙内作用的发生和消除均很快慢递质：神经肽类，如SP释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散作用缓慢、持久缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药局麻药部分抗抑郁药对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选

3、择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用强，用于剧痛。阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡其他镇痛药：强痛定、曲马朵镇痛药发展简史公元前古巴比伦人已知其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病（止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方1803年首次分离出mophine1939年人工合成哌替定1943年合成烯丙吗啡阿片受体阿片受体的发现：1973年，提出存在阿片受体1975年，从脑内分离出内源性配基；1980年，人工合成许

4、多阿片肽物质；1993年，受体分子克隆成功；1994年，克隆出孤儿受体ORL-R；1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ；阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，主要分为μ、κ、δ及σ型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱阿片受体阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与

5、情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关；孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动阿片受体分型：、、、受体作用内源性配基代表药物脊髓以上镇痛、呼吸抑制β-内啡肽吗啡、哌替啶心率减慢、欣快感、依赖性脊髓镇痛、镇静、缩瞳强啡肽喷他佐新轻度呼吸抑制丁丙诺啡调控受体活性亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛兴奋、呼吸和心率增快、血压升高阿片受体命名1996年国际药理学联合会（IUPHAR）提出，受体按其内源性配基命名，并按通过克

6、隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。IUPHAR命名药理学命名分子生物学命名内源性配基OP1DOR脑啡肽OP2KOR强啡肽OP3MORβ-内啡肽内源性阿片肽内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类主要有：脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同内源性阿片肽亮啡肽——δ受体内源性配体强啡肽——κ受体内源性配体内吗啡肽——μ受体内源性配体σ受体内源性配体未明确孤啡肽

7、（OFQ）——孤儿阿片受体内源性配体，OFQ与经典阿片受体无高亲和力阿片受体功能在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统；调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。μ受体激动药——镇痛最强κ受体——与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖δ受体——参与吗啡的镇痛σ受体激动——幻觉、烦躁阿片受体功能OFQ——痛觉调制有双重作用在脑内——痛觉过敏、异常疼痛在脊髓——镇痛；参与吗啡和电针耐受OFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运动调控作用机制阿片类药

8、物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质→干扰痛觉冲动传入中枢疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。作用机制阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）释放减少阻断神经冲动的传递产生各种效应阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元脊髓中