细胞信号转导异常与疾病

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1、细胞信号转导异常与疾病病理生理教研室傅国辉教授2005年5月12日第一节细胞信号转导系统概述细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：1细胞间隙连接2膜表面分子接触通讯3化学通讯细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯可分为4类：信号转导（signaltransduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。不同信号转导通路之间存在交差对话（crosstalk)一、细胞信号转导的基

2、本过程和机制㈠信号的接受和转导细胞信号分子：生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。受体：核受体膜受体控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节2.通过G蛋白调节G蛋白分子开关3.通过可逆磷酸化调节MAPK家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应㈡信号对靶蛋白的调节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节㈢膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路为例Gs激活ACGi抑制ACGq激活

3、PLCβG12激活小G蛋白RhoGEF而激活小G蛋白β肾上腺素能受体胰高血糖素受体激活Gs增加AC活性cAMPPKA促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内PKA激活靶基因转录使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP34.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路7.离子通道途径二、细胞信号转导系统的调节主要介绍受体调节1

4、.受体数量的调节向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：受体合成速度和/或分解速度变化膜受体介导的内吞与受体的再循环受体的位移或活性部位的暴露配体与受体之间还存在异源性调节2.受体亲和力调节受体磷酸化与脱磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受体去磷酸化PKAGRK内吞再循环溶酶体降解当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。脱敏：受体接触激素/配体一

5、定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。第二节信号转导异常的原因和机制一、信号转导异常的原因㈠生物学因素通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病TLR(Toll-likeReceptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似CpG-DNA真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-

6、1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3IB/NFBMyD88依赖性炎症基因转录MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录IFNIFNTNFIL-1IL-6Cell1IFN/TNFIL-1IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase细胞凋亡TAK1TAB1NFBIRAKTRAF6IKKNFBMAPKK

7、MAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGESTATAAFINF炎症和细胞激活Ⅰ型急性期蛋白Ⅱ型急性期蛋白Cell2图4TLR及其下游通路假设?霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。㈡理化因素体内某些信号转