细胞信号转导异常与疾病.docx

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1、在多细胞生物中,细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外,更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能,这一过程称为细细胞信号转导(cellularsignaltransduction),这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。其中,水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子(如前列腺素)等,不能穿过细胞膜,需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子,经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至

2、胞浆或核内,调节靶细胞功能,这一过程称为跨膜信号转导(transmembranesignaltransduction)。脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜,与位于胞浆或核内的受体结合,激活的受体作为转录因子,改变靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的应答反应。在病理状况下,由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常,可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。第一节细胞信号转导的主要途径(Themajorpathwaysofcellularsignaltransduction)一、G蛋白介导的细胞信号转导途径(Gpret

3、ein-mediatedsignaltransduction)G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族,分为两类:①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体,在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用;②小分子G蛋白,为分子量21~28kD的小肽,只具有G蛋白α亚基的功能,在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体(Gproteincouplingreceptors,GPCRs)已达300种以上,它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜,构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后,Gα上的GDP为GTP所取代,这是G蛋白激活的关键

4、步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分,它们可分别与效应器作用,直接改变其功能,如离子通道的开闭;或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP,终止G蛋白介导的信号转导。此时,Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。(一)腺苷酸环化酶途径(AdenylylCyclaseSignalTransductionPathway)腺苷酸环化酶信号转导通路在腺苷酸环化酶(adenylylcyclase,AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白,Gs与Gi。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度,进而影响

5、细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性,促进cAMP生成。而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联,经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA),引起多种靶蛋白磷酸化,调节其功能。例如,肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加,通过PKA促进磷酸化酶激酶活化,增加糖原分解。心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运,提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白(cAMPresponseelem

6、entbindingprotein,CREB),使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMPresponseelement,CRE)相结合,激活靶基因转录(图)。(二)IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合,激活细胞膜上的磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)β亚型,催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol4,5-diphosphate,PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(1,4,5-inositoltriphosphate,IP3

7、)和甘油二酯(1,2-diacylglycerol,DG)。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放,Ca2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。例如,促进胰岛β细胞释放胰岛素;与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合,触发肌肉收缩。Ca2+与钙调蛋白结合,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性,经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。(三)DG-蛋白激酶C途径DG与Ca2+能协调促进蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)活化。激活的PKC可促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化,增加H+外流;PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、

8、NF-KB等,促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大(图)。G蛋白介导的细胞信号转导途径二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径(TyrosineProteinKinase-mediatedSignalTransductionPathway)(一)受体酪氨酸

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