药物临床试验方案设计蒋萌课件

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1、药物临床试验方案设计南京中医药大学附属医院蒋萌临床试验分期的概念有逻辑、有步骤的过程由小到大、由模糊到清晰、由探索到确证相互印证、相互渗透不是一个分割的概念不是一个必需的模式不是一个固定的顺序ICH对临床试验分期的论述人体药理学疗效探索疗效确证临床应用人体药理学-研究目的评价人体耐受性药物动力学以及药效学药物代谢和药物相互作用药物活性人体药理学-研究类型耐受性试验药动学和/或药效学试验药物相互作用研究疗效探索-研究目的目标适应症为后续研究的给药方案为疗效确证研究的设计、观察指标、方法学提供依据疗效探索-研究类型小范围的精选人群中进行的

2、相对短期的探索试验剂量/效应探索试验疗效确证-研究目的疗效确定安全性评价受益/风险评估量效关系确立疗效确证-研究类型扩大的随机对照的疗效确证试验安全性研究剂量/效应研究死亡率/发病率研究临床应用-研究目的改进对普通人群、特殊人群、和/或特殊环境中的受益/风险的认识发现较少见的不良反应改进剂量临床应用-研究类型其他治疗终点研究安全性评价死亡率/发病率研究药物经济学研究Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据研究设计可以根据具体的研究

3、目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。小结药物临床试验的各期研究目的不同Ⅱ期临床试验为探索性试验Ⅲ期临床试验为验证性试验Ⅳ期临床试验为临床应用的再评价Ⅱ期临床试验方案设计研究背景（研究依据

4、）研究药物研制的背景药物的组方、有效部位或有效成分等适应病症临床前药理和毒理国内外临床研究现状对人体可能的不良反应、危险性和受益情况试验目的目标适应症：可以设计１～２个适应病症给药方案探索：不同的剂量组进行量效评价；或在基础治疗的基线上的试验药物的疗效评价；或几种药物联合应用的疗效评价等。研究的设计、观察指标、方法学探索初步的安全性评价试验目的设计存在问题仅根据临床前资料确定剂量，依据不充足探索重点不突出设计类型总体设计形式设计类型随机。盲法对照样本量设计类型－总体设计形式例如分层区组随机、双盲、阳性平行对照、多中心；差异性检验（优效

5、性、非劣效性）设计类型－类型平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计设计类型－随机完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组制定随机的统计软件和方法设计类型－盲法单盲（第三方评价）、双盲（双盲双模拟）两级盲法设计：第一级：两处理组对应的代号（A、B，或1、2）第二级：A、B，或1、2对应的组别两级盲底的保存和揭盲条件应急信件的定义和破盲条件等设计类型－对照原则：公认有效（国家标准、以往的研究资料），同类可比（药物的组成或成分、药理作用、给药途径）选择对照药的理由（根据以往的资料）。安慰剂对照要符合伦理学原则设计类型－样本量计

6、算：应根据试验的主要目标来确定，根据主要指标进行计算。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误等、20％的脱落率等规定：《药品注册管理办法》病例选择诊断标准纳入标准排除标准病例剔除标准终止病例标准终止试验标准病例选择－诊断标准原则：公认、先进、可行（国际、国内专业学会标准；SFDA、国家中医局等权威机构颁布标准；权威教材；权威专著）西医病症诊断标准西医病症分期、分型、分级标准中医病名标准：无西医对应的病症中医证候诊断标准症状分级量化标准：权重

7、、主次；量表；病例选择－纳入标准符合西医病症和/或中医证候诊断标准。西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定年龄、性别规定签署知情同意书病例选择－排除标准鉴别诊断病症。和适应病症的伴随症状或合并病症。如糖尿病合并肾衰等妊娠或哺乳期妇女过敏体质或对本药成分过敏者合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者病例选择－病例剔除标准病例选择不符合纳入标准，符合排除标准。未曾使用试验用药在随机化之后没有任何数据。资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除病例选择－终止病例标准出现严重不良事件者，根据医生判断应该

8、停止该病例临床试验者病程中病情加重，或试验中出现了其他影响试验观察的病证，根据医生判断应该停止临床试验者。作无效病例处理临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应受试者在临床试验过程中不愿意继续进