脑动脉粥样硬化与hgf

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1、脑动脉粥样硬化与HGF　　脑动脉粥样硬化为临床缺血性脑血管病主要病因，其发病率、致残率近几年呈明显上升趋势，探寻脑动脉粥样硬化有效的预防措施和治疗方法是临床治疗缺血性脑血管病的研究热点。肝细胞生长因子（hepatocytegroinggroad2/3活化作用）;HGF还可以减少TGF-β受体，诱导TGF-β1抑制剂核心蛋白聚糖，从而产生抗纤维化作用。相关研究表明肝纤维化以肝细胞大量发生凋亡和肝星形细胞（hepaticstellatecells,HSC）活化及分裂转化为肌成纤维细胞为主要病理特点。正常肝脏进行手术部分切除后，肝细

2、胞表现出强大的再生能力，而肝纤维化和慢性肝损伤时，肝细胞过多死亡且非可再生，不能修复损伤肝的薄壁组织；相反，肝损伤后HSC却积极地增殖、迁移、分化成活化的基质分泌肌成纤维细胞表型，并伴随高水平的α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smoothmuscleactin,α-SMA）表达。并且活化的HSC可产生高水平的TGF-β1,TGF-β1又反过来促进HSC的活化，导致过多的细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）（其中以胶原Ⅰ为主）和纤维组织沉积，使得肝脉管系统破坏阻碍肝修复，因此，过高

3、的TGF-β1导致肝细胞进一步凋亡，降低肝再生潜能；但是TGF-β1对于其他生理过程也存在有益方面，因此如何把握阻碍肝纤维化中TGF-β信号通路程度有待解决。Nakano等的研究表明组织纤维化调控受机体内TGF-β1、HGF产物间平衡影响。治疗性使HGF过表达，使得其在肝、肺、肾、心纤维化中抗纤维化作用明显，且HGF还能抑制细胞凋亡，抑制TGF-β1基因表达，抑制α-SMA产物，刺激活化HSC凋亡，抑制胶原Ⅰ、Ⅲ合成，促进胶原纤维分解.　　2.HGF-TGF-β1对轴突再生和

4、胶质瘢痕形成的影响：已知外伤所致脊髓损伤通常伴随周围有胶质瘢痕的囊性空洞形成，这严重阻碍断裂的轴突再生.Jeong等通过进行鼠脊髓半切造模并给予HGF超表达间充质干细胞（HGFoverexpressingmesenchymalstemcells,HGF-MSC）进行动物实验，证明了HGF的抗胶质瘢痕效果及已知的神经营养作用，在组织病理染色切片对比中可见HGF促进轴突生长超过胶质瘢痕区。通过该实验我们了解到胶质瘢痕由许多细胞外基质与多类型细胞构成，其中星形胶质细胞对其形成起关键作用，而TGF-β是早期胶质细胞活化作用的关键，其中TGF-&

5、beta;1、β2在星形胶质瘢痕形成中扮演始动角色，HGF则通过抑制TGF-β亚型调控促神经再生、抗纤维化作用。先前有研究表明用TGF-β1处理的星形胶质细胞培养液中c-MetmRNA与蛋白均显着升高，表明HGF或许通过c-Met受体对TGF-β发挥作用。已知硫酸软骨素蛋白多糖（chondroitinsulfateproteoglycans,CSPG）是胶质瘢痕中轴突再生的主要抑制物，而HGF则可减少其在星形胶质细胞中的表达。HGF也是一个有强大神经保护功能的因子，可以提高髓鞘产生的少突细胞前体细胞的迁移和

6、分化，Molnarfi等证明给予多发性硬化（multiplesclerosis,MS）动物模型HGF治疗可以明显改善其免疫反应和髓鞘修复功能，而于MS患者的临床数据也表明HGF有助于刺激髓鞘再生和改善免疫调节。　　3.TGF-β信号途径与脑血管发育及损伤的关系：颅内复杂血管X主要通过血管新生形成，即通过内皮细胞生长及萌芽形成新的血管.整合素为由α与β亚基组成的异二聚体，在许多器官和组织的发育中扮演重要角色，其中也包括脑.脑内许多整合素在神经、血管细胞表达，而αvβ8整合素对血管发育中的神经调控

7、绝对必要，且神经上皮细胞是该整合素在脑血管发育中发挥功能的基础细胞类型。　　Nguyen等通过实验利用Alk1GFPCre与巢蛋白Cre转基因，第一次表明TGF-β受体在内皮细胞中扮演重要角色，而非在神经细胞中，对脑血管发育期有适当调控作用。由此证明内皮细胞中TGF-β信号通路为胚胎形成时正常血管新生与血脑屏障发育所需要的。Takata等报道脑周皮细胞借助其产物TGF-β1,对脑内皮细胞的屏障功能和P-糖蛋白活性有上调作用，因此环孢素A（cyclosporinA,CsA）在实验动物体内释放后期，脑内皮细胞代偿性分泌T

8、GF-β1可以有效改善CsA诱导的血脑屏障渗透性过高。在TGF-β家族的三种主要亚型中TGF-β1普遍通过