肿瘤逃避机制幻灯片

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1、肿瘤免疫讲授：杨海波医学免疫学研究生肿瘤免疫学(tumorimmunology)：研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。“免疫监视”(immunosurveillance)学说:免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。肿瘤逃避机体免疫攻击的机制1．肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变(antigenmodulation)2．MHC抗原表达异常3．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭（如唾液粘多糖或封闭因子）4．肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍（LMP、TA

2、P表达↓）5．协同刺激分子及粘附分子表达下降(一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分1．肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原免疫原性弱抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，进而不被免疫系统识别与肿瘤的生长、转移相关EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigens抗原调变细胞内化作用抗原抗体复合物脱落抗原脱落非补体固定的抗肿瘤抗体封闭2．MHC抗原表达异常MHC-I类抗原表达降低或缺失CTL不识别实验中观察到HLA-I类抗原减少或消失的肿瘤患者预后较差，转移率较高实验中用MHC-I类基因转染细胞株，则

3、其成瘤性及转移率减低或消失EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHC3．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭表面抗原可能被某些物质覆盖，如高水平的唾液粘多糖或肿瘤激活的凝聚系统血清中的“封闭因子”封闭抗原表位封闭因子：免疫促进或免疫增强作用封闭抗体----附于肿瘤细胞表面遮盖肿瘤细胞抗原可溶性肿瘤抗原----封闭效应细胞的抗原受体肿瘤抗原抗体复合物抗原部分与效应细胞结合封闭效应细胞抗体与肿瘤细胞表面抗原结合封闭肿瘤细胞EscapefromimmunosurveillanceTumorsshedtheirneo-antigens4．肿瘤抗原

4、的加工、提呈发生障碍LMP、TAP表达↓：肿瘤抗原加工下调5．协同刺激分子及粘附分子表达下降EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymolecules1、肿瘤逃逸(sneakingthrough)肿瘤早期瘤细胞量少、不足以刺激机体免疫系统产生足够的免疫应答。肿瘤生长至一定程度，形成瘤细胞集团，肿瘤抗原编码基因突变→干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别(二)肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答2、免疫刺激（immunestimulating)机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。肿瘤营养因子：实验证明

5、，在某些肿瘤组织内存在淋巴细胞，后者能为肿瘤细胞提供某些营养物质并刺激肿瘤细胞生长。肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的抗原特异性淋巴细胞幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受3、肿瘤抗原诱发免疫耐受4、免疫选择在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来机制可能为肿瘤抗原发生调变1.机体免疫系统功能障碍2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能(三)免疫抑制作用1、抑制性细胞大多数为抑制性T细胞(Ts)和抑制性巨噬细胞Ts体外培养中可释放抑制性细胞因子，抑制CTL的细胞毒作用抑制性巨噬细胞可抑制LAK细胞与特异性抑制因子结合的巨噬细胞在接受相应抗原刺激

6、后，可释放非特异性巨噬细胞抑制因子直接或间接抑制免疫系统2、淋巴因子产生异常与TH1/TH2漂移肿瘤的生长和进展与IFN-α和IL-2的产生呈负相关肿瘤组织多分泌TH2类细胞因子机体处于TH2细胞因子优势状态（IL-10、IL-4）IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，可保护肿瘤组织免受CTL杀伤IL-4是IL-10分泌的启动因子之一3、免疫抑制因子的产生肿瘤来源的抑制因子：如前列腺素（PEG2）、甲胎蛋白等对免疫反应中多种效应细胞的功能均具有抑制作用可溶性IL-2受体可结合IL-2是一种活化T细胞的可溶性标记物竞争IL-2可影响IL-2依赖的免疫应答效应细胞的功能异常N

7、K细胞：PEG2可抑制NK的活性，多数肿瘤患者NK细胞活性都比较低下肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）：肿瘤增殖部位的效应细胞多数为T细胞，即TIL。TIL最突出的特征是特异、高效地杀伤肿瘤活性和的IL-2依赖性TIL中还有B细胞、NK细胞等因TIL分化异常，缺乏其杀伤活性所需的细胞因子或肿瘤游离成分，故失去抗瘤作用。*瘤细胞高表达FasL→活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡*瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷→抵制FasL介导的细胞凋亡(四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡Escapefrom