药物遗传毒性研究技术指导原则201704征求意见稿

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1、药物遗传毒性研究技术指导原则（征求意见稿）44药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应

2、的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用），染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也因同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重

3、要作用。44因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。二、基本原则（一）实验管理要求药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），并在通过GLP认证的实验室进行。（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认

4、知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。（三）随机、对照、重复遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。三、基本内容（一）受试物受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/44或上市样品质量和安全性的样品。（二）标准试验组合对药物而言，需对潜在的遗传毒性进行全面评价，遗传毒性试验可用于检测体细胞诱变剂、生殖细胞诱变剂和潜在的致癌物。遗传毒性试验

5、方法较多，所使用的生物材料多种多样，可以利用原核细胞到真核细胞直至高等哺乳动物细胞在体外进行添加或不添加代谢活化物质的试验，也可在整体动物上进行体内试验；根据试验检测的遗传终点，可将检测方法分为三大类，即基因突变、染色体畸变、DNA损伤；根据试验系统，可分为体内试验和体外试验。遗传毒性试验方法有多种，但没有任何单一试验方法能检测出所有的与肿瘤发生相关的遗传毒性机制，因此，通常采用体外和体内试验组合的方法，以全面评估受试物的遗传毒性风险。这些试验相互补充，对结果的判断应综合考虑。1、标准试验组合应具备的特征标准试验组合应反映不同遗传终点，包括体

6、内和体外试验，从原核到真核细胞，应包含以下内容：（1）应包含细菌回复突变试验。因为该试验已被证明能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。（2）应包含哺乳动物细胞体外和/或体内试验。哺乳动物体外试验中，体外中期相染色体畸变试验、体外微核试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞tk基因突变试验（简称小鼠淋巴瘤细胞试验，MLA44）已经过充分验证并被广泛应用。若实验室对这些方法已进行了充分的验证，当用于标准试验组合中时，这几个试验在检测染色体损伤时可互相替换。体内试验具有考虑到如吸收、分布、代谢、排泄等因素的优势，并且可检出体外试验

7、无法检出的某些遗传毒性物质（注释1），因此标准试验组合中应至少包含一项体内试验。可采用啮齿类动物造血细胞染色体损伤体内试验或其他合适的体内试验。啮齿类动物染色体损伤体内试验包括骨髓或外周血红细胞微核试验和骨髓中期相细胞染色体畸变试验。2、推荐的两种标准试验组合组合一：（1）一项细菌回复突变试验；（2）一项染色体损伤的体外细胞遗传学试验（体外中期相染色体畸变试验或体外微核试验），或一项体外小鼠淋巴瘤tk基因突变试验；（3）一项体内遗传毒性试验，通常为采用啮齿类动物造血细胞进行的染色体损伤试验，用于检测微核或中期相细胞染色体畸变。组合二：（1）一

8、项体外细菌回复突变试验；（2）采用两种不同组织进行的体内遗传毒性试验，通常是一项啮齿类动物造血细胞微核试验及第二项体内试验。以上两种试验组合同等适合（注释2），可根