药物重复给药毒性研究技术指导原则征求意见

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1、【】指导原则编号：药物重复给药毒性试验技术指导原则（征求意见稿）二○一三年五月1目录一、概述2二、基本原则2三、基本内容（一）受试物2（二）实验动物3（三）给药方案3（四）指标检测和检查5（五）毒物代谢动力学6四、结果分析和评价（一）研究结果的分析7（二）动物毒性反应对于临床试验的意义8（三）综合评价9五、参考文献9六、附录（一）试验期限10（二）检测指标11七、注释（一）不同情况的中药、天然药物重复给药毒性试验的要求12（二）中药毒性药材品种131一、概述重复给药毒性试验描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。通过重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床

2、不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效关系和时效关系、可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤提供临床试验中解毒或解救措施的参考。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。二、基本原则《药品注册管理办法》明确规定药物非临床研究必须执行药物非临床研究质量管理规范。药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计既要重视与其它药理毒理试验设计和结果的关联性、关注同类药物临床使用情况、临床适应证和用药人群、临床用药方案内容，还要结合受试物的理化性质和作用特点，使得试验结果与其它药理毒理试验

3、互为说明、补充或/和印证。三、基本内容（一）受试物：中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格13及生产单位。化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物

4、应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。在药品研发过程中，若受试物的生产工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。（二）实验动物：重复给药毒性试验通常采用两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。理想的动物应具有以下特点：①对受试物的生物转化与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据。在重复给药毒性试验前应采用体外试验体系对实验动物的种属或品系

5、进行筛选。特殊情况下可选用特殊种属或品系的动物进行重复给药毒性试验；必要时，也可选用疾病模型动物进行试验。一般选择正常、健康和雌性未孕的动物，体重差异应在平均体重的20%之内；符合国家有关实验动物规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。应根据试验期限的长短和受试物临床应用的患者人群确定动物的年龄。动物年龄应尽量一致，一般大鼠为6～9周龄，Beagle犬6～12月龄。每个试验组动物数，一般大鼠为雌、雄各不少于15只，Beagle犬或猴为雌、雄各不少于5只。13此处删除了每组通常使用雌雄相同的动物数，有很多采用不对称设计的情况。是否合理？（三）给药方案1、给药剂量：重

6、复给药毒性试验至少应设3个给药剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组；高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，结合毒性作用机制和模式在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反应关系。以上仅是剂量设计的一般原则，选择剂量应考虑之前进行的各项研究所评价的终点、受试物物理化因素和生物利用度等；应结合实际情况进行剂量设计，如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时，可在设计更长时间的重复给药毒性试验时适当调整剂量；应根据动物生长和体重的变化情况而调整给药剂量；局部给药应尽可能保证给药剂量的准

7、确及与给药局部接触时间的充分。高剂量出现明显毒性反应，避免刻意追求暴露水平；可将系统暴露量达到临床系统暴露量50倍（基于AUC）的剂量作为重复给药毒性试验的高剂量。如在试验中途需要改变给药剂量，应完整描述剂量调整过程，依据给药剂量设计原则并使试验结束时动物数满足评价要求。2、给药途径：原则上应与临床拟用途径一致；如不一致则应提供相关药理或药代/毒代依据，以及对给药部位影响的评价。3、给药频率：原则上重复给药毒