肝干细胞的研究进展

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1、肝干细胞的研究进展攀枝花学院医学院马秉福摘要：由于肝干细胞具有多源性、增殖能力强等特性，显示各种难治性肝病的治疗具有广阔的前景,使得肝干细胞研究成为肝脏疾病研究的热点和焦点之一。近年来，关于肝干细胞的基础研究已取得重大进展，本文就肝干细胞来源、分化调控、细胞因子影响、分离与培养等方面的研究进展作一综述。关键词：肝干细胞来源分化细胞因子分离培养干细胞是指组织中最原始的具有多潜能性、自我更新的细胞，但不同于组织中的一些前体细胞。虽然前体细胞也具有自我更新能力，但自我更新时间较为短暂。目前通常将干细胞分为三类：①全能干

2、细胞：如胚胎干细胞可以分化形成所有的成体组织细胞，甚至发育成完整个体。②多能干细胞：具有多向分化潜能，可以分化形成除自身组织细胞外的其他组织细胞，如造血干细胞、间充质干细胞和肝干细胞等。③专能干细胞：维持某一特定组织细胞的自我更新，如肠上皮干细胞等。肝脏具有强大的再生能力，很早就有人提出肝干细胞存在假说，近年来的研究亦证实了此假说[1]。从定义上，肝干细胞应当具有无限增殖能力及多向分化潜能。在体内有多种细胞符合肝干细胞的特征，如肝脏胚胎发育过程中出现的胎肝干细胞及成肝细胞、成年肝内存在的兼性肝干细胞及其子代细胞卵

3、圆细胞、特定情况下的成熟肝细胞和造血干细胞等。此外，近来有人认为来自胰腺的卵圆形细胞也具有向肝细胞分化的能力。目前，肝干细胞研究成为肝脏疾病研究的热点和焦点之一。1肝脏干细胞的种类1.1内源性肝干细胞肝脏内的干细胞主要是肝实质细胞(hepatocytes)和胆管源性卵圆细胞(ovalcel1)。近年来的大量研究推翻了早期认为肝实质细胞不能大量增殖的理论。这些研究表明[2]，成年小鼠肝实质细胞具有干细胞样的增殖能力，在特定的体内微环境下也可以进行分化。这种分化能力与免疫系统的Thl通路相关[3]。当肝实质细胞受到损

4、伤，分裂增殖能力被完全阻抑的时候，胆管中处于休眠状态的卵圆细胞能被活化，分裂成肝实质细胞和胆管细胞，完成肝脏的结构与功能的重建[4]。由于卵圆细胞与胆管细胞的形态特点比较相似，它们是否属同一种细胞一直具有争议。直到对胆细胞进行免疫染色并且进行追踪才证实卵圆细胞是一类具有干细胞特征的细胞。1.2外源性干细胞主要有骨髓干细胞、胚胎肝细胞和胰腺上皮细胞等，这些细胞都具有干细胞特性，在特定的体内微环境条件下可以分化成肝实质细胞。骨髓干细胞分为造血干细胞(hematopoieticstemcells)和骨髓间质干细胞(bo

5、nemarrowmesenchymalstemcel1),它们可以在特定环境下先分化成多功能祖细胞(multipotentadultprogenitorcells),进而分化成不同的细胞。在遗传性高酪氨酸血症的大鼠模型中发现，多功能祖细胞可以分化为肝细胞并能够完全恢复肝功能，证明骨髓干细胞具有分化成肝细胞的能力。由于卵圆细胞表面能够表达部分造血干细胞的表面标志，如Thy-1、CD34、Sca-1等，因此推测多功能祖细胞还可以分化成卵圆细胞，参与肝再生过程。此外还有研究表明，骨髓干细胞能够跟肝细胞进行融合[5]。胚

6、胎肝脏中的成肝细胞(hepatoblast)增殖能力很强，并且具有双向分化和参与肝脏损伤后重建的能力。Cantz等[6]利用绿色荧光蛋白标记胚胎肝细胞并移植入小鼠肝脏后证实了这个结论。Fiegel等[7]研究发现，大鼠胚胎肝细胞也能表达干细胞标志Thy-1因子，说明胚胎肝细胞具有干细胞特性。另外，研究发现，大鼠胰腺上皮组织细胞可以转化为肝细胞，表明胰腺上皮细胞可能是一种能在适当条件下定向分化的多潜能干细胞[8]。2肝干细胞分化调控肝干细胞向特定的细胞分化和增殖受多种因素影响，分化调控总体上可分为细胞内调控和细胞外

7、调控两方面。2.1细胞外调控机制肝干细胞的活化及其分化发育与其所在的微环境有密切关系，在肝干细胞微环境中有许多调节干细胞分化的影响因素，这些因素参与干细胞及其分化的子细胞、细胞与细胞、细胞与基质、基质与基质之间短距离或长距离信号的形成和转导的复杂作用[9]。在这些微环境中主要包括一些细胞因子和一些非肽类化学因子。细胞因子主要包括肝细胞生长因子、转化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、干扰素和白细胞介素等。非肽类化学因子主要是由损伤因素作用于肝脏后导致肝细胞和胆管细胞发生损害后所释放，主要

8、包括乙醛、乳酸、花生四烯酸、活性氧中间产物和反应性氮中间产物等。除细胞因子和一些化学因子对肝干细胞分化调控有明显作用外，尚需有细胞和细胞间的接触。如肝卵圆细胞不与肝细胞间接触，卵圆细胞就不能获得肝细胞表型，不能分化为肝细胞。但在卵圆细胞分化增殖时期，卵圆细胞和肝细胞的紧密连接和缝隙连接逐渐消失。随着卵圆细胞向肝细胞方向分化发展，它与肝细胞在功能和结构上的关系更加密切。目前