Survivin与XIAP对胃癌预后的影响及靶向Survivin的抗肿瘤多肽探索

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1、分类号：R735.2单位代码：10159密级：公开学号：201520307硕士学位论文中文题目：Survivin与XIAP对胃癌预后的影响及靶向Survivin的抗肿瘤多肽探索英文题目：EffectofSurvivinandXIAPonPrognosisofGastricCancerandExplorationofAntitumorPeptidesTargetingSurvivin论文作者：佟笛指导教师：车晓芳副教授学科专业：肿瘤学完成时间：2018年3月中国医科大学硕士学位论文Survivin与XIAP

2、对胃癌预后的影响及靶向Survivin的抗肿瘤多肽探索EffectofSurvivinandXIAPonPrognosisofGastricCancerandExplorationofAntitumorPeptidesTargetingSurvivin论文作者佟笛指导教师车晓芳副教授申请学位医学硕士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科肿瘤学研究方向胃癌论文起止时间2016年3月—2018年3月论文完成时间2018年5月中国医科大学（辽宁）2018年3月I中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：

3、本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中

4、国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日II中国医科大学硕士学位论文摘要目的：胃癌是我国消化系统最常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。细胞凋亡与肿瘤的发生发展有着密不可分的关系。肿瘤细胞凋亡明显受到抑制，凋亡抑制蛋白（IAPs）家族在肿瘤细胞抗凋亡过程中起到了十分重要的作用。IAPs的过表达使细胞凋亡失调，引起细胞过

5、度增殖而导致肿瘤发生发展，Survivin与XIAP是IAP家族中最重要的两个成员，通过其特有的BIR结构域与半胱天冬酶（caspase）结合发挥强大的抗凋亡作用。值得注意的是，survivin也可通过与XIAP结合增强后者的稳定性，协同发挥抗凋亡的作用。因此，二者互相关联，被认为是参与抗凋亡过程中的重要分子。它们在胃癌细胞系中的高表达是预后不良的因素之一，已经成为胃癌治疗的新靶点。YM155是第一个靶向survivin的小分子抑制剂，通过抑制转录因子Sp1与survivin启动子区的结合而抑制survi

6、vin的表达。YM155在血液系统肿瘤的治疗中显示了良好的疗效，但其在各种实体瘤的临床试验中结果却不尽人意。同样矛盾的结果也出现在XIAP的第二代反义寡核苷酸——AEG35156中。我们猜想，疗效不一致的原因可能是未能筛选治疗的优势人群，并且需要继续开发新的靶向survivin和XIAP的药物。目前在胃癌患者中，对IAP家族成员在不同临床病理学参数关系相对局限，缺少如Lauren分型、分子分型这种反应肿瘤异质性的参数，本研究拟利用具备分子分型信息的胃癌在线数据，分析XIAP、survivin与胃癌患者各临

7、床病理学参数及预后的关系。同时我们猜想，靶向survivn的与XIAP结合部位的药物，可能会有超出现有survivin和XIAP靶向药的更好的治疗效果。多肽类药物因其体积小，容易渗透到组织中，对目标肿瘤具有更高的亲和力和更强的特异性，且毒性相对较低，是抗肿瘤药物的良好候选。因此，我们针对survivin的与XIAP结合部位，设计合成了多肽Supe，并拟利用胃癌细胞初步探讨其抗肿瘤作用和机制。研究方法：1、利用NCBI的GEO数据库下载基因表达谱胃癌样本数据集GSE15459，应用卡方检验分析survivi

8、n与XIAP基因表达水平与不同性别、分期、Lauren分型、分子分型等临床病理学特征的关系；2、应用Kaplan-Meier生存曲线分析上述基因的表达水平与预后（OS）的关系；3、合成靶向survivin与XIAP结合部位的多肽Supe，添加透膜序列，合成TAT-Supe，MTT法检测TAT-Supe对胃癌细胞的杀伤作用；4.Western-Blot法检测细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、Parp的变化情况。III中国医科大