肾癌免疫治疗的历史、研究现状及展望.doc

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1、肾癌免疫治疗的历史、研究现状及展望【关键词】肾癌　　肿瘤免疫治疗始于19世纪末，至今经历了约120年，前100年有一些制剂用于晚期肿瘤的治疗，但并未成为有效的治疗手段，直到20世纪80年代提出了生物反应调节剂(biologicalresponsemodifiers,BRMs)的概念，开创了现代肿瘤生物治疗。经20多年的临床实践证明，干扰素(interferon,IFN)或白介素2(interleukin2,IL2)已成为治疗晚期肾癌的有效手段之一，由于有效率低，与安慰剂对照组相比细胞因子治疗组中位生存期未见延长[1]，尚未找到理想的联合治疗方案。本世纪的实验及临床研究

2、结果显示抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及受体类制剂治疗晚期肾癌具有良好的耐受性和明显的疗效，我们即将迎来肿瘤的分子靶向治疗时代。　　1历史回顾　　19世纪末，美国Coley医生利用诱导人工感染治疗晚期癌症，但由于许多患者死于感染，而改用灭活的化脓性链球菌及灵杆菌滤液(Coley毒素)，在以后的40多年中治疗了包括肾癌在内的1200多例各种不同的癌症患者，至少有30人存活了30年以上[2]。现在已清楚Coley毒素的有效成分为细菌产生的内毒素，它激发了患者的抗肿瘤非特异免疫反应。由于这种制剂不稳定，Coley医生

3、的结果难以再现，这种治疗方法渐渐被人们所遗忘。20世纪50-70年代相继将短小棒杆菌、卡介苗、转移因子和免疫核糖核酸等用于肿瘤的治疗，只有卡介苗用于治疗膀胱尿路上皮原位癌及手术后膀胱灌注预防肿瘤复发收到了令人满意的结果，并沿用至今。而在肾癌治疗方面，上述各种治疗方法由于缺乏严格的随机对照研究，尚不能明确具有循证医学证据水平的客观疗效。　　2研究现状　　2.1细胞因子自从基因工程技术在生物医学领域中大规模使用后，细胞因子是应用最广泛、疗效最明确的一类BRMs。　　2.1.1肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)是现代免疫治疗早期用于肿瘤治疗

4、的细胞因子之一。TNF局部应用治疗皮肤恶性肿瘤的有效率可高达63%，而在全身应用治疗肿瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期试验中几乎未见客观疗效反应，且毒性反应重。目前TNF以局部应用为主。　　2.1.2IFNIFN是第一个用于临床的重组基因细胞因子，因连接的受体不同分为2型，IFNα、IFNβ、IFNτ、IFNω为Ⅰ型，IFNγ为Ⅱ型。一般文献中将IFNα的用量分为低剂量(≤3MIU/d)、中等剂量(5-10MIU/d)和高剂量(≥10MIU/d)。常用治疗剂量是9-18MIU/d，皮下或肌肉注射，每周3次。大多数学者建议治疗持续时间至少3个月。为增加患者对干扰素的耐受能力，可采

5、用阶梯式递增方案，即开始时用3MIU/d×1周，6MIU/d×1周，以后改为9MIU/d×5(8-10)周。按照WHO评价药物疗效的标准，单独应用IFNα治疗转移性肾癌国外大量临床随机对照研究报道显示其有效率约为10%-20%，平均15%，CR3%-5%。部分缓解的缓解期平均约4-6个月[3]。为提高疗效、减少IFNα的毒副作用，国外学者进行了IFNα联合其他药物的临床实验研究，目前的研究结果显示，IFNα+IL2可提高对转移性肾癌的有效率，但生存率与单独应用干扰素相比无明显统计学意义。IFNα分别联合5Fu、长春花碱、13CRA等生物化疗方案与单独IFN

6、α方案相比有效率虽无明显统计学意义，但他却降低了患者的生存质量。长效IFNα也已试用于转移性肾癌的治疗，虽然血浆的半衰期延长，但其疗效无显著提高，副反应也未减少。随机对照研究结果显示IFNγ治疗转移性肾癌无效[4]。　　2.1.3IL21992年美国FD批准将IL2用于转移性肾癌的治疗。根据IL2的用量分为大剂量方案和小剂量方案，一般认为对用药剂量达到需要住院监护的程度称为大剂量方案。1995年至2000年美国国立癌症研究所(nationalcancerinstitute,NCI)系列报道了用大剂量方案[IL2(6-7.2)×105IU/(kg·8h)，15mi

7、n内静脉注射，第1天至5天，第15天至19天，间隔9d后重复一次]。治疗255例转移性肾癌的结果，CR6.7%(17/255)，PR7.8%(20/255)，总有效率14.4%；部分缓解的患者中位缓解期20个月(3-97个月)，完全缓解的患者中位缓解期>80个月(7-130个月)[56]。由于应用大剂量IL2方案的毒副反应重，甚至有4%的患者死于用药并发症。Kammula等[7]总结美国NCI用大剂量IL2治疗晚期肿瘤的结果，并对比了每周期平均用药13次(155例)与用药7次(809例)对疗效及毒副作用