乌苏里黎芦碱的药代动力学及其蓄积性毒性研究

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1、乌苏里黎芦碱的药代动力学及其蓄积性毒性研究中药药理与临床2006;22(3,4)5l乌苏里黎芦碱的药代动力学及其蓄积性毒性研究金晓艳,韩国柱,黄珊珊(大连医科大学附属二院,大连116027;大连医科大学药理教研室,大连116027)摘要目的:研究乌苏里黎芦生物碱(VeratrumnigrumL.var.UssurienceNakaialkaloids,VnA)在小鼠体内的药代动力学及其蓄积性毒性.方法:用小鼠急性死亡率法估测ivVnA的LD∞及药代动力学参数,判定VnA的蓄积毒性.结果:测得VnA的LD(iv)为702IXg/kg,95%可信限为681.83IXg/kg～724.18g/

2、kg.对数体存率一时问曲线呈一室模型,其消除过程遵循一级动力学VnA的药代动力学参数为:K0.32min,tl/22.17min,Vd2.02kg,AUC∞960.2Og/kg'min,CL0.65Ixg/kg?min.小鼠每日140.2g/kg(1/5LD5.),连续一个月,仍未见小鼠死亡,求得VnA的Kc>6,可见VnA无明显蓄积作用.结论:VnA静脉注射后其毒性成分在小鼠体内的动力学行为可用一室开放模型加以描述,其消除遵循一级动力学.VnA的毒性成分在体内消除极快,其半衰期仅为2.17分钟.VnA虽急性毒性很强但无明显蓄积毒性.关键词乌苏里黎芦碱;半数致死量;药代动力学;蓄积

3、性毒性乌苏里黎芦(VeratrumnigrunL.varussurienceNakai)盛产于我国东北地区,已作为中药藜芦的生药来源之一.近年本教研室发现该药总生物碱(VnA)具有明显的降压作用和强大的降低血液黏度和抗血栓形成作用….采用药理效应法测得抗血栓有效成分在大鼠体内的消除半衰期为163min,属快速消除药物.本文研究了VnA体内毒效成分的动力学行为以及VnA是否具有蓄积性毒性.1材料1.1试验药物乌苏里黎芦生物碱(VnA)是从辽宁干山乌苏里黎芦根中提取并制成盐酸乌苏里黎芦注射液(1OOixg/m1),由大连理工大学化学制药系赵伟杰教授提供,批号950613,用药前以生理盐水配制

4、成所需浓度.1.2动物昆明种小鼠体重18～22g,雌雄各半,由大连医科大学实验动物中心提供(辽实动字第022号).2方法与结果2.1LD.的测定小鼠140只按体重随机分为7组,尾静脉(iv)注射VnA注射液,0.1mL/lOg,注入时间为1分钟,组问剂量比为1:0.922.中毒症状表现为:立刻出现流涎,呼吸急促,抽搐,继而死亡.10min后不再有小鼠死亡,未死的动物很快恢复正常.观察一周,统计各组死亡率,据死亡率查表得机率单位,如表1,绘制D(剂量对数)一P(机率单位)直线,如图1,采用POMS36统计学程序得D—P直线方程:Y=22.206X,58.211(r=0.9917)(Y为机率

5、单位,x为对数剂量),计算得LD.=702ixg/kg.95%可信限为681.83Ixg/kg～724.18ixg/kg.表IVnALD5'I(iv)测定的实验数据8.06?0瓣篓.oU2.00.0卉"董(kg)图1VnA的D—P直线2.2应用毒理效应法研究VnA的药代动力学小鼠160只随机分8组.均给药两次,首次ivVnA620(相当于LD11),各组分别于预定间隔时间再次iv相同剂量的VnA注射液,记录小鼠死亡情况,观察一周.根据两次注射后的小鼠死亡率由表查出机率单位,用D-P直线回归方程计算出该死亡率的相应剂量,并按公式(1),(2)求出各组小鼠在第一次给药经不同时间间隔后药物的体

6、存量.体存量=死亡率相对应的剂量一第二次用药量(1)体存率=(体存量/第一次用药量)×100%(2)以对数体存率为纵坐标,以两次iv的间隔时间为横坐标,作图得出第一次给药后药物对数体存率的动态变化曲线,如图2所示,对数体存率一时间作图为一条直线,其直线方程为Y:-0.1383x+1.6925(1—0.998).用3P87药代动力学程序对其进行房室模型拟合,进而求出药代动力学参数为:K=0.32min,TI/2=2.17min,Vd=2.02ixg/kg,AUC=960.20ixg/kg?min,CL=0.65kg?min.结果表明,VnA尾静脉注射在小鼠体内的动态变化可用一室开放模型予以

7、描述,其消除符合一级动力学一一哥忙蛙轻霞0123456789时间(min)图2VnA的对数体存率一时间直线111110000052中药药理与临床2006;22(3,4)为验证房室数,采用AIC法对于一室及二室的拟合度进行比较,结果见表3,由该表所知,无论以l,1/C,还是1/C为权重系数,一室模型的AIC值均小于二室模型,故小鼠ivVnA的药一时数据应属一室模型.表2VnA两次iv6201~/'kgPmlbM.~~:率及计算得到的体