免疫老化与t淋巴细胞功能性分子的改变

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1、免疫老化与T淋巴细胞功能性分子的改变【摘要】免疫老化（senescence）是机体代谢过程中的一个必然阶段,免疫系统参与机体正常的老化过程,是机体衰老的主要调节系统之一。随着年龄的增长,免疫细胞发生增龄性改变。T淋巴细胞是机体重要的介导细胞免疫的效应性细胞,其在免疫老化过程中,诸多功能性分子如免疫突触形成所涉及的分子、T细胞活化所需的协同刺激分子及凋亡相关分子等均发生增龄性改变,从而导致机体正常的免疫应答功能下降或出现异常,致使老年人易罹患肿瘤、感染及自身免疫性疾病等。【关键词】免疫老化;T淋巴细胞;增龄性改变二十世纪60年

2、代,Wolford提出衰老的免疫学假说,认为免疫系统从根本上参与机体正常的衰老进程［1］。T淋巴细胞是机体重要的免疫效应细胞,通过其介导的特异性细胞免疫应答,清除入侵机体的外源性病原微生物及体内衰老或畸变的细胞,在维持机体内环境的平衡与稳定中发挥重要作用。随着衰老与免疫系统之间关系研究的深入,T淋巴细胞在衰老过程中发生的改变倍受关注。研究发现,随着年龄的增长,T淋巴细胞功能相关的多种分子发生渐进性改变,从而影响T细胞正常的活化、增殖、分化及效应的发挥,致使机体的免疫功能下降或出现异常。现就近年来研究发现的在免疫老化过程中T淋

3、巴细胞功能相关分子的改变及其意义作一综述。101T细胞突触形成及信号转导相关分子的改变T细胞突触（Tcellsynapse）又称免疫突触（immunologicalsynapse）,是指T细胞与抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC）识别结合过程中,多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇形成的“筏”状特殊结构上。免疫突触分为中心区和外周区,中心区由TCR与抗原肽MHC分子复合物组成,外周区包含黏附分子、协同刺激分子及细胞骨架蛋白等。TCR的胞质区较短,需借助CD3分子的辅助将抗原信息转导至细胞内

4、。正常情况下,当TCR与抗原肽MHC分子复合物或抗TCR抗体结合后,诱导T细胞骨架蛋白重排及特异性接头蛋白与酶的聚集。触发p56lck、p59fyn及ZAP70等蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）的活化,继而导致接头蛋白LAT、Slp76及p95vav的磷酸化,磷酸化的接头蛋白激活衔接分子如PLCγ、Grb2及cCb1等的活化。经过一系列的酶促级联反应,将T细胞的活化信号转导至胞核内。有研究显示,年老机体的T细胞,其活化信号转导过程中的多个环节均可能发生改变,其中包括参与免疫突触

5、形成及转导信号的多种分子的改变［2］。对老年小鼠T细胞的研究结果显示,当用激发型CD3mAb刺激CD4+T细胞时,CD3、PLCγ及LAT等分子难以形成正确的免疫突触结构,CD3可偏离TCR,PLCγ及LAT等分子在免疫突触部位的分布明显少于年轻小鼠。再者,随着机体的老化,ZAP70发生磷酸化的强度逐渐减弱,10致使T细胞活化信号转导的效率降低。在正常情况下,转录因子NFAT是以磷酸化的非活性形式（NFATp）存在于胞质中,在PLCγ途径产生的钙调磷酸酶的作用下脱磷酸,转变为活化形式的NFAT,由胞质进入胞核。

6、老化的机体,钙调磷酸酶的活性下降,转录因子NFAT的核转位减少,致使IL2等基因的表达下降,从而影响T细胞的活化、增殖及免疫效应的发挥。cCb1是近年来研究发现的PTK的负性调节因子,其是一种原癌蛋白,在T细胞活化过程中,通过降低PTK的活性,从而抑制IL2的合成,导致T细胞的增殖减少［3］。cCb1随年龄的增长,在T细胞突触部位的聚集增多,致使T细胞的应答逐渐减弱。此可能是老年人易罹患肿瘤或/及感染性疾病的原因之一。2T细胞活化所需协同刺激分子的改变有关免疫老化过程中T细胞膜分子的改变,研究较多的是协同刺激分子受

7、体CD28。在免疫应答过程中,T细胞通过其TCR与APC提呈的MHC抗原肽结合,产生T细胞活化的第1信号;同时,表达于T细胞表面的CD28分子,再与APC表达的配基分子B7(包括B71和B72)结合,转导T细胞活化的第2信号即协同刺激信号,从而激发T细胞的活化、增殖、分化及发挥免疫效应。已有研究表明,个体在漫长的生命活动过程中,反复的抗原刺激可导致CD28分子表达减少或沉默。因此,随着年龄的老化,老年人T细胞膜型CD28分子的表达呈增龄性减少甚至消失,10此已作为免疫老化的重要标志之一［4］。这种增龄性改变所产生的CD

8、28-T细胞与CD28基因敲除后所产生的无反应性T细胞不同,其仍可发挥免疫应答功能并可长期存活,但细胞的增殖强度及介导的效应可能产生异常［5］。进一步的研究发现,CD28-T细胞具有寡克隆扩增的特征,从而导致T细胞抗原受体多样性的下降,T细胞的抗原识别谱变窄,对病原体及体内变异细胞的清除能