姜黄素衍生物合成的研究进展

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1、姜黄素衍生物合成的研究进展姜黄是姜科姜黄属(curcumaL．)植物姜黄、莪术、郁金等的块根或根茎中提取的橘黄色的结晶或粉未。作为传统药物已使用了数百年，主要用于治疗内外伤、肝病(特别是黄疸)、解毒、关节痛疼(类风湿性关节炎)等。姜黄素已被广泛用作色素和食品添加剂，而且大量研究表明姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗肝细胞毒性、抗菌等作用，在保健品及药物开发利用方面具有广泛的前景。由于姜黄素具有毒副作用小、安全、低分子量等特点，但由于存在稳定性差、生物利用率低、水溶性差和颜色深等缺点，近年来，以其为先导化合物．进行结构修饰合成其衍生物已成为国内外研究的热点，国内

2、外学者合成了大量的姜黄素衍生物。姜黄素的化学结构对称，含有2个酚羟基、2个不饱和的羰基和1个活泼的亚甲基，这些基团都是与生物大分子结合的潜在位点。结构修饰主要是集中在这几个部位，可分为对苯环的修饰、对亚甲基的修饰以及对不饱和的羰基的修饰这3个方面。姜黄素结构如图所示：1苯环的修饰对苯环的修饰包括酚羟基成酯或成醚，苯环上引入其他基团等几种方法。1．1酚羟基成酯姜黄素在小肠中吸收不好，口服效果差，生物利用度不高，且代谢快，要达到治疗效果需要反复口服姜黄素，因此，对其结构进行改造的一个目的是提高其生物利用度。最简单可行的方法就是利用其结构中的酚羟基通过共价键连接姜黄

3、素分子与配体形成生物配合物，提高对细胞膜的通透性。由于氨基酸是细菌细胞壁的必需成份，而醋酸、胡椒酸是食物的成份之一，所以姜黄素的酚羟基与乙酸，氨基酸，胡椒酸成酯，就容易透过细菌细胞壁，达到系统给药及提高疗效的目的[10]1．2酚羟基成醚酚羟基成醚形成的最简单的衍生物是把苯环的4位的酚羟基甲基化得到化合物6。据报道]化合物2具有显著的抗雄性激素活性，能够用于前列腺癌的临床治疗，其效果要优于临床上使用的羟基氟他胺，而姜黄素本身没有这种活性，将姜黄素4位酚羟基与氯甲酸乙酯反应得到化合物3，其抗雄性激素活性稍强于化合物4，作者同时认为化合物的3，4一二甲氧基苯基和J3

4、一二酮基在抗雄性激素活性中起着关键作用。化合物2化合物3：化合物4：1．3苯环取代基的其他修饰据报道将其结构中的甲氧基去甲基、改变酚羟基位置或增加酚羟基数量得到化合物5-9，它们的抗氧化活性都明显优于姜黄素本身，其中化合物9的抗氧化活性最强，是姜黄素的11倍。含有邻苯二酚结构的化合物7活性要优于含有对苯二酚结构的化合物6，总体而言，姜黄素衍生物的抗氧化活性与酚羟基的数量和位置有一定的关系，若在苯环上引入吸电子基团后会使其抗氧化活性大幅下降。此外，化合物5—9还有助于动脉粥样硬化的治疗，这是因为现代病理学认为自由基诱导的低密度脂蛋白的过氧化反应是人体动脉粥样硬化

5、的主要诱因之一，而这些化合物能够有效抑制低密度脂蛋白的过氧化反应。将结构中的酚羟基用氟原子替代得到化合物10能对很多肿瘤细胞具有细胞毒作用，但只有氟原子位于邻位时才有活性。化合物11能够抑制各种肿瘤细胞的血小板型12一脂肪氧化酶(P—l2一IOX)的过量表达，从而起到抗癌作用。化合物5：化合物6：化合物7：化合物8：化合物9：化合物10：化合物11：2对1，6一庚二烯3，5一二酮连接链的修饰对姜黄素1，6一庚二静3，5一二酮连接链的修饰，包括双键的还原，活性亚甲基的取代，酮基缩合等。2．1双键的还原将姜黄素的1，6一庚二静3，5一二酮结构不同程度地还原得到四氢

6、姜黄素12、六氢姜黄素13和八氢姜黄素14，据报道它们的抗氧化活性都强于姜黄素，其中四氢姜黄素的抗氧化活性最强，这说明姜黄素的a，J9一不饱和酮结构并不是抗氧化活性的必需基团。进一步反应得到衍生物15、16、17，文献报道化合物12—17都能显著抑制PGE2的生物合成，它们的抗炎活性强度依次13>15>16>14>12>17。文献还报道了姜黄素的另一些还原产物18、19，具有一定的抗菌活性，但没有抗真菌活性。化合物2O是姜黄素的不对称还原衍产物，在体外实验中发现其能同时抑制5一脂氧合酶(5一LO)和环氧合酶(CO)，具有良好的抗炎作用，但遗憾的是体内实验中没有

7、显示抗炎活性。化合物12：化合物13：化合物14：化合物15：化合物16：化合物17：化合物18：R=CH3化合物19：R=H化合物20：