美国fda用无菌工艺生产灭菌药品的指南

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1、美国FDA用无菌工艺生产灭菌药品的指南美国FDA用无菌工艺生产灭菌药品的指南1987年4I3>．目的4Ⅱ．导言6III．厂房和设施9Ⅳ．组分10V，容器／密封件11Ⅵ．时限11Ⅶ．生产和工艺控制验证16Ⅷ．试验室控制17Ⅸ.无菌检验20X．参考资料I．目的本指南为有关人员提供用无菌工艺生产灭菌药品的—些操作和规程．这些操作和规程是由符合现行药品生产质量管理规范有关部分的合格方法所组成(21CFR210和211部分)。应该注意，对21CFR600-680部分中规定的生物制品而言，210.2(a)和211.1（b)部分规定，同时遵守6

2、00-800部分和分篇210与211的适当规定是不可能的，对于这些生物制品将制订特殊的规定。因此，生物制品的无菌检验和用于这样检验的培养基必须符合610.12部分的要求。Ⅱ．导言本指南依据2lCFRl0.90而发布，它所叙述的通用原则和方法不是法定的，但是为FDA所认可。厂家可依据本指南确保FDA的认可，或者遵循其他不同的规程。厂家采用不同规程时，可事先同FDA商讨但并非必须这样)，以免日后为FDA所否定而浪费人力和财力。如果当局认为需要，可以通过它在法规上的努力和有关人员提出的意见与建议，不时地修订本指南。用无菌工艺和用最后灭菌

3、方法生产灭菌药品有不同之处。最后灭菌方法通常包括在高质量环境条件下产品容器的灌装和密封；产品、容器和密封件通常具有高度的微生物学的质量要求，但不是无菌的。为降低产品的微生物含量并确保随后的灭菌处理成功，重要的是灌装和密封在高质量的环境中进行。然后对在其最终容器中的产品进行灭菌处理----通常用加热法或辐射法。在无菌工艺中，产品、容器和密封件都分别经过灭菌处理，然后放到—起。因产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理，所以为保持产品的无菌性，在极高质量的环境下进行产品灌装和容器封闭至关重要。此外，无菌工艺比最终灭菌法通常有更多的变量，这

4、—因素使得确保最终产品无菌更为困难，例如在无菌灌装前，最终产品的不同部分经过不同的灭菌处理----如玻璃器皿的干燥加热、胶塞经高压蒸汽处理、液体剂型的过滤，每—处理都需要完全有效并处于控制之下。每一处理都有出错的可能性(另一方面，因最终灭菌的药品通常只有—次灭菌处理，因此出错的可能性有限)，而且已灭菌的药品、容器、密封件等的操作在直至进行最终包装之前就有污染的危险，必须谨慎控制。这些工艺的不同引出了有关无菌工艺的若干问题，关系到FDA认可的符合现行药品生产质量管理规范规定中某些部分的方法。现行药品生产质量管理规范中的这些部分通常大

5、多是讨论关于厂房和设备、部件、容器／密封件、生产时间限制、验证、试验室控制和无菌检测，尤其因为这些问题大多涉及到工艺的验证，本指南将详细说明。本指南准备回答这些问题并澄清灭菌药品的无菌生产工艺中的某些技术方面问题。应该注意，本文件没有提出无菌工艺中其他几个重要的方面----如人员卫生、无菌工作服和洁净室设计。如需要，这些问题及其他问题将包括在本指南以后的修订版本中。尽管本指南的某些部分也可用于最终灭菌药品的制备，但本指南并不论述最终灭菌药品问题。本指南，在21CFR211分篇的某些章节所规定的现行药品生产质量管理规范要求之后是FD

6、A认为符合这些要求的操作和规程的讨论。应注意，并非用于无菌工艺处理的灭菌药品的全部规定均得到过鉴定，只是对提出了中肯问题的部分作了鉴定。本指南还包括了可能对读者有用的参考资料的目录。定义关键区域(Criticalareas)：打开灭过菌的产品或容器／密封件的区域。关键表面(Criticalsurfaces)：与灭过菌的产品或容器／密封件相接触的表面。D值(Dvalue)：在指定温度下，减少微生物数目90％所需要的时间。过度灭菌工艺(Overkillsterilizationprocess)：足以使D值小于1分钟的微生物更少降低12

7、个对数值的工艺。除菌过滤器(Sterilizingfilter)：以微小假单孢菌为挑试菌种，在每平方厘米过滤表面的微牛物最小浓度为10-7的条件下能产生无菌滤出液的过滤器。验证(Validation)：建立高度保证的书面证据，保证—个特定的工艺将自始至终生产出符合其预定规格和质量品质的产品。最差状况(Worstcase)：—组生产上限和下限及环境的，包括列入标准操作规程内的条件与理想条件相比，这组条件具有使工艺过程或产品发生问题的最大机会。这些条件并不一定使过程失败或产品不合格。III．厂房和设施要求211.42节(设计和建筑特征

8、)要求，在某种程度上，应有隔离的或特定的操作区域以防污染。对无菌工艺而言，应适时提供正压下经过高效过滤器过滤的空气以及控制无菌条件的监测环境和维护设备的系统。211.46节(通风、空气过滤、空气加热和冷却)要求，在某种程度上，应提供足以控制气压、微