第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理

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1、药理学pharmacology第二十三章肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素转化酶2——一种新的肾素血管紧张素系统的重要调节剂肾素血管紧张素系统是一复杂的调节系统，在维持血压稳定，水盐平衡中起重要作用。血管紧张素转化酶（ACE）是肾素2血管紧张素系统的一重要调节酶。最近，人ACE的同类物2血管紧张素转化酶2（ACE2）的发现，因其对肾素2血管紧张素系统的作用，成为心血管研究的一个方向。其特异的功能及作用底物特点显示ACE2对激活的肾素2血管紧张素系统起负调控作用。本文就ACE2的结构、功能、与心血管、肾脏系统的关系进行综述

2、。1．血管紧张素转化酶2的结构和功能ACE2是第一个被认识的ACE同源物，于2000年，首先从人心力衰竭互补脱氧核糖核酸（cDNA）文库和人淋巴瘤cDNA文库中克隆出来。ACE2与ACE有相当多的相似性，它也是Ⅰ型结构的锌依赖性膜金属蛋白酶，分子量为120kD（≈1.2×105u），与ACE在N末端催化区有42%同源性。ACE2基因组序列分析显示其基因含有18个外显子，定位于X染色体的XP22位点，ACE2含有805个氨基酸，在C末端有一疏水区，可能是一个膜锚定（anchor），在细胞外表面有催化区。ACE2只有一个活性

3、酶位点，属一种羧肽酶类，能降解10肽的血管紧张素Ⅰ的C末端胱氨酸残基，形成Ang1-9，Ang1-9也可以在ACE的作用下生成为Ang1-7。Ang1-9的功能目前还不是很清楚。ACE2也能降解血管紧张素Ⅱ为有生物活性的肽Ang1-7。实际上，在体外研究发现，ACE2催化血管紧张素Ⅱ的效率是催化血管紧张素Ⅰ的400倍，表明ACE2的主要作用是使血管紧张素Ⅱ转化为Ang1-7。作为心脏保护肽的Ang1-7有血管扩张作用，抗生长，抗增殖和促进凋亡的作用。2．血管紧张素转化酶2的组织分布与ACE相比，ACE2的分布较局限，在人

4、体，ACE2主要分布于心脏、肾脏、睾丸、内皮细胞，血管平滑肌中分布较少。在肾脏，ACE2分布于近端肾小管上皮细胞，最近发现ACE2也分布于胃肠道、脑和肺。3．血管紧张素转化酶2的作用底物ACE2的确切生理功能目前尚处于进一步的研究中，ACE2除了对血管紧张素Ⅰ、Ⅱ的作用外，在体外研究发现，它还能降解肽类物质：去精氨酸2缓激肽、neurotensin1-13和Kinelensin的C末端残基，还可以水解apelin-13和dynorphinA1-13，但对缓激肽无作用。ACE2在体外作用的这些底物都显示对心血管有调节作用：

5、Apeli-13是一有效的心脏正性肌力剂，dynorphinA1-13是一内源性鸦片类神经肽，去精氨酸2缓激肽可以与在炎症和组织损失时激活的缓激肽β1受体结合。目前还不知道ACE2在体外的作用底物是否也是体内的生理作用底物，需要进一步研究体内ACE2的纯作用底物和其产物的变化水平。但已知在体内，ACE2的酶活性不受ACE抑制剂的影响。4．血管紧张素转化酶2的检测方法因目前确定了人和鼠的ACE2的基因序列，所以检测组织和细胞中的ACE2多通过RT-PCR的方法检测其mRNA的表达水平。也可以通过Westernbloting

6、检测其蛋白质表达和免疫组织化学方法检测ACE2。尚未发现检测血浆中ACE2的报道。5．血管紧张素转化酶2活性的调节———抑制剂与激动剂乙二胺四乙酸二钠对ACE2有抑制作用。Huang等筛选出了ACE2的特异性肽类抑制剂DX512和DX600，对ACE2显示混合的竞争和非竞争性的抑制作用，它们不被ACE2水解，用于在体研究可用来阐明ACE2在心血管调节中的生理功能。复合物16(C16)也是ACE2的特异性抑制剂。Gallagher等对ACE2的调节机制进行了研究，在对培养的脑髓质星形胶质细胞的研究发现，血管紧张素Ⅱ明显下调

7、ACE2的表达，该作用可以被血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂阻断，而血管紧张素Ⅱ-2型受体拮抗剂没有作用。有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶抑制剂也可以阻断血管紧张素Ⅱ依赖的ACE2的下调，这一发现提示MAP激酶信号通路的激活对ACE2起主要调节作用。Tallant等在对心肌细胞的研究也发现血管紧张素Ⅱ明显下调ACE2的表达，血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂可以上调ACE2mRNA的表达。6．血管紧张素转化酶2与心血管疾病的关系在对ACE2基因敲除小鼠的研究发现，这种小鼠出现异常的心脏功能，心肌收缩功能严重受损，且血浆、心脏、肾脏

8、血管紧张素Ⅱ水平明显增高，说明ACE2在对血管紧张素Ⅱ的清除和失活中起重要作用，有利于对心脏功能的维持。在对小鼠ACE2和ACE基因双敲除后，不出现ACE2基因敲除的心脏功能受损。6．1血管紧张素转化酶2与高血压病ACE2对血管紧张素的作用及其作用产物对血管的作用很容易使人们想到ACE2与高血压病的关系。有人发现在A