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1、质子泵抑制剂（PPIs）对氯吡格雷的影响吴雪梅，郑敬旭，刘茂柏福建医科大学附属协和医院临床药师培训基地摘要：尽管抗血小板药物可有效降低血栓事件的发生，但出血风险增加。加用PPI可避免抗血小板治疗所导致的胃肠黏膜损害，但因PPI在肝脏的代谢具有与氯吡格雷相同的代谢途径，从而有可能降低氯吡格雷的抗血小板效益并导致不良心血管事件的危险增加。最近的研究发现不同的质子泵抑制剂影响程度不同，泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷作用影响较小，而奥关拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性抑制作用较大。关键词：质子泵抑制剂；氯吡格雷；药物相互作
2、用《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》推荐给予急性冠状动脉综合征(ACS)患者双重抗血小板治疗，即在应用小剂量阿司匹林的基础上加用氯吡格雷，二者联合应用可以明显减少心血管事件发生率，但同时增加消化道出血的风险。临床上通常给予该类患者联用质子泵抑制剂(PPI)预防消化道出血。而近期的一些研究表明，质子泵抑制剂影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，增加临床事件。另外一些研究表明质子泵抑制剂不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，目前对质子泵抑制剂是否会影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用尚无统一观点。1.氯吡格雷和PPIs体内作用的机
3、制1.1氯吡格雷的体内作用机制氯吡格雷是噻吩并吡啶类二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它是一种前体药物，须在体内经过一系列生物转化形成活性产物而发挥抗血小板作用。氯吡格雷在体内通过氧化、水解两步连锁反应后形成一种硫醇衍生物，此衍生物与位于血小板上的ADP受体P2Y12不可逆结合，抑制纤维蛋白原受体GpⅡb／Ⅲa的活化，从而起到抑制血小板聚集的作用。这一过程受细胞色素P450同工酶系统的影响，包括同工酶CYPlA2、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19，而CYP2C19在这一过程中起主要作用[1]。氯吡格雷的易损性
4、在于它激活的方式，它激活的两步连锁反应过程都依赖于CYP2C19的功能。1.2质子泵抑制剂（PPI）的体内代谢临床常用的PPI有5种：奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，它们呈现出不同的药代动力学特点以及代谢途径，因而具有不同的不良作用。这些PPI在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢，主要由CYP2C19、CYP3A4介导。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑代谢的主要途径都是通过CYP2C19,次要途径为CYP3A4[2]。而泮托拉唑具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路,当有其他药物在Ⅰ相代谢时,它可通
5、过Ⅱ相旁路代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用[3]。埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体,其抑酸作用更强,体内个体差异较小,疗效较稳定。由CYP2C19和CYP3A4介导的埃索美拉唑与奥美拉唑代谢比例不同,这两种PPIs与酶相对亲和力可能有差异，故对药物相互作用的影响不同,埃索美拉唑引起药物相互作用更少[4]。雷贝拉唑主要经还原消除且无需代谢酶介导,因此受CYP2C19和CYP3A4影响较少,但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的抑制作用[5]。1.PPIs与氯吡格雷相互作用2.1PPI
6、s与氯吡格雷相互作用机制氯吡格雷为无活性的前药,须经过CYP2C19和CYP3A4同工酶转化为活性代谢产物，而PPIs也主要通过CYP2C19在肝脏代谢，故两者合用时可能会因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用。其程度和结果取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小,高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。Li等[6]使用人类肝脏微粒体制备物和重组CYP2C19(rCYP2C19)来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效力强度和特异性，5种PPIs显示对CY
7、P2C19活性具有竞争性抑制,其抑制效力从强到弱依次为兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑约、雷贝拉唑、泮托拉唑。理论上，PPIs同氯吡格雷竞争CYP2C19同一位点，对该肝药酶产生竞争性抑制作用，使氯吡格雷的活性代谢物生成减少，导致其临床疗效降低，进而引起心血管事件发生率增加。2.2PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究进展2.2.1氯吡格雷治疗支持使用PPIs证据O’DonoghueML等[7]以13608名ASC患者为研究对象，初级终点定为心血管性死亡、MI或卒中。结果表明，PPI的应用对初级终点的发生风险无显著影响。CREDO试验
8、[8]结果提示,氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗患者中,合用PPIs不增加1年不良心血管事件(死亡、心梗、中风)的风险。2007年美国心脏病学会(ACC)、美国心脏学会(AHA)发表指南指出,既往有消化系出血病史者,在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷
