微卫星不稳定性在妇科肿瘤中的研究进展

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1、微卫星不稳定性在妇科肿瘤中的研究进展　　中华医学杂志2000年第80卷第7期　　宋英娜　郎景和　　关键词；微卫星　微卫星不稳定性（MI）　妇科肿瘤　　微卫星和微卫星不稳定性（MI）是近年在肿瘤研究中的一个热点。它是继癌基因与抑癌基因之后，肿瘤分子发病机制的又一重大进展。现就围绕微卫星不稳定性在妇科肿瘤中的意义，我们综述如下。　　　一、微卫星及微卫星不稳定性的概念及检测方法　　微卫星是广泛存在于原核及真核基因组中，具有高度多态性，简单串联式的核苷酸重复序列，真核生物中最常见的微卫星为(CA/GT)n重复序列，据估计约有50000～100000个，多位于基因

2、编码区附近，也可位于内含子及启动子中［1］。其功能尚不完全清楚，目前普遍认为它充当基因重组的热点，是基因变异和重排的来源。　　微卫星不稳定性是指由于复制错误（replicationerrors,RER)引起的微卫星DNA长度改变，与相应的正常组织相比，微卫星不稳定性在电泳时出现等位带的移动、缺失或获得额外的带，被称为复制错误阳性（RER+）表现型［1］。微卫星不稳定性最早发现于遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），90%的HNPCC和15%～30%的散发性结直肠癌存在MI［2］。胃癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、小细胞肺癌等也有不同程度的MI［3］。　　

3、微卫星序列短，且序列独特，易于体外经PCR扩增。目前检测MI的方法已成熟，步骤如下：(1)收集病变组织及自身正常组织；(2)提取基因组DNA；(3)选定特异的引物对微卫星位点进行PCR扩增；(4)扩增产物经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分析有无迁移率的改变。该方法简便、快捷，适用于临床和基础研究。至今，应该对多少个微卫星标记进行检测来确认RER阳性表现型尚无定论，德国的HNPCC研究小组建议：当选取的微卫星标记中大于20%的位点出现带型的改变时可诊断为RER+表现型［2］。　　二、微卫星不稳定性与错配修复（MMR)系统　　DNA复制过程易受各种内外因素的作用而产

4、生结构和数量的改变，正常细胞有很好的防护机制，当DNA受损时，细胞启动修复系统，对损伤进行修复，从而保持遗传信息的正确无误。由于微卫星DNA的结构特点使其在复制时易产生滑动误配，正常情况下该错误是由MMR系统来纠正的。较早发现的4个人类MMR基因分别是hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2，他们的突变改变了细胞修复错误的能力，从而导致MI的发生。研究表明绝大多数HNPCC家族的受累者表现出MSH2和MLH1突变，并且上述MMR基因的突变是导致微卫星不稳定性发生的直接原因［4］。酵母菌和细菌中，DNA修复基因的突变也引起MI,由此更加证实了错配修复

5、缺陷与微卫星不稳定性间的因果关系。　　三、微卫星不稳定性与子宫内膜癌　　1.微卫星不稳定性与子宫内膜癌的临床病理特征：子宫内膜癌是HNPCC家族中第二常见的恶性肿瘤，微卫星不稳定性不仅见于HNPCC家族中的子宫内膜癌患者，散发的子宫内膜癌也有一定的MI发生率。多个研究小组采用大样本对MI与子宫内膜癌的临床病理特征进行了分析，结果一致表明，MI与子宫内膜癌的组织学类型有关。内膜样癌RER阳性率(26%,30/116)明显高于非内膜样癌(2%,1/50)，包括浆液乳头状癌、透明细胞癌、腺鳞癌等,MI与肿瘤分期、淋巴结转移、肌层浸润深度及病人的存活率无关［1，

6、5-7］。关于MI与组织分级的关系，文献报道不甚一致。Caduff等［6］发现，低分化癌RER阳性率明显高于高分化癌，而Kihana［7］和Tibiletti等［8］的结果则表明，MI与肿瘤分级无关。另外Catasus等［1］还分析了发病年龄、雌激素刺激、粘蛋白状分化、C-erbB2或P53免疫染色与子宫内膜癌MI的关系，结果未发现RER+和RER-的子宫内膜癌在上述几方面差异有显著意义。　　2.子宫内膜癌前病变的微卫星不稳定性:子宫内膜癌的发病机理虽然还不十分清楚，但普遍认为多数子宫内膜癌是由正常内膜经一系列增生直至不典型增生病变发展而来的。临床上45

7、%的子宫内膜癌同时伴有子宫内膜不典型增生，不典型增生的妇女若不经治疗，将有30%发展为子宫内膜癌。研究发现，RER+子宫内膜癌组织周围的不典型增生病变也为RER+，并且二者来源于同一克隆，属于同一谱系，而RER+癌组织周围正常的子宫内膜和单纯增生则不具微卫星不稳定性［9-11］。可见，RER+表现型的获得在某些RER+子宫内膜癌的发展中是一个早期获得的特征性改变。微卫星不稳定性反映了错配修复缺陷，后者不仅导致MI，还可使基因突变的频率增高，包括癌基因和抑癌基因的突变。因此，RER+的不典型增生更易通过连续的克隆扩增直接进展至癌。　　3.子宫内膜癌微卫星不

8、稳定性的发生机制:鉴于HNPCC及散发性结直肠癌的MMR基因突变与MI间的因果关