组蛋白修饰与基因调控、疾病的关系研究

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1、组蛋白修饰与基因调控、疾病的关系研究　　表观遗传学是针对不涉及DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、染色质结构状态和基因表达谱在细胞间传递的遗传现象的一门科学。目前表观遗传学通常被定义为基因表达通过有丝分裂或减数分裂发生了可遗传的改变，而DNA序列不发生改变.其机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA.目前已知核小体组蛋白蛋白质的共价翻译后修饰在基因调控中发挥着重要作用。常见的组蛋白尾部修饰方式有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、小类泛素化（SUMO）等。　　1组蛋白修饰与基因调控　　组蛋白是碱性蛋白质，通常带正电荷，能与带负电荷的D

2、NA分子结合，从而遮蔽了DNA分子，妨碍了转录。乙酰化由组蛋白乙酰基转移酶（HAT）催化，去乙酰化由组蛋白去乙酰基酶（HDAC）催化。由于体内存在组蛋白乙酰化和去乙酰化的平衡关系，所以组蛋白乙酰化发生频率很低。HAT催化的基本机制包括从乙酰辅酶A转让一个乙酰基到目标组蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基组。为了进行这样的转变，不同HAT采用其独特的战略。HATs基于它们的亚细胞定位通常分为两个不同的类型。A型HATs位于细胞核并通过染色质核小体组蛋白的乙酰化作用参与基因表达的调控。它们包含一个结构域，帮助他们识别和结合到组蛋白乙酰化的赖氨

3、酸残基。G5、p300/CBP和TAFII250是一些A型的HATs,配合催化剂增强转录。B型HATs位于细胞质并负责核小体组装前合成新的乙酰化组蛋白。这些HATs缺乏一种结构域，因为他们的任务是识别新合成的尚未乙酰化的核心组织蛋白。乙酰基添加的B型HATs到组蛋白一旦进入细胞核就会被HDACs清除并纳入染色质。　　HDAC催化了组蛋白的去乙酰化，它们通常与一些辅抑制因子形成大的转录抑制复合物。这些含HDAC的复合物，去除修饰组蛋白的ε-N-乙酰赖氨酸乙酰基，暴露组蛋白尾端带正电荷的赖氨酸残基，而带正电荷的组蛋白尾部与DNA之

4、间的相互作用限制了核小体在DNA上的移动，使启动子不易接近转录调控元件，从而导致基因特异性的转录抑制.通常，组蛋白高乙酰化是基因转录激活的一个标志，在转录活性区域组蛋白被乙酰化，使与之相结合的基因处于转录激活的状态，而去乙酰化的组蛋白与转录受抑制的基因区域结合，因此其过程是一个与基因活性诱导和抑制密切相关的动态过程.　　组蛋白甲基化是另外一种重要的组蛋白修饰，这种修饰作用可使染色体的结构产生变化，也可通过其他转录因子来调控基因的表达，这是由甲基化的位点（赖氨酸或精氨酸）和甲基化的程度（单甲基化或多甲基化）所决定的。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转

5、移酶（HMTs）催化的，HMTs分为两个家族，分别是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTs）和组蛋白精氨酸甲基转移酶（HRMTs）,其对基因表达调控的作用可以完全相反，某些可以激活基因的转录，而某些则会抑制基因的转录。目前报道的组蛋白甲基化位点包括组蛋白H3的R2、K4、K9、R17、R26、K27、K36、K79和H4的R3、K20,催化这些位点的酶主要有三类，分别是蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）家族，催化赖氨酸甲基化的SET区域包含蛋白家族（SETDOMAIN-containingprotein）以及非SET区域包含蛋白DOT1/DOT1

6、L.　　组蛋白的磷酸化修饰也是一种常见的基因转录调控方式，主要发生在组蛋白H3的第10位丝氨酸和第28位丝氨酸上，这两个位点都存在于一个相同的保守序列（-ARKS-）中，它们的磷酸化与基因转录的起始和有丝分裂期染色质凝集有关.组蛋白H3第10位丝氨酸是有丝分裂和基因转录调控过程中磷酸化激酶作用的主要靶点，通过磷酸化修饰可能改变了组蛋白的电荷，进而改变了组蛋白与DNA结合的特性，从而调控基因的转录活性。组蛋白的泛素化修饰是指细胞内大量的结构和调节性蛋白经泛素蛋白的附着而修饰，从而起到靶信号的作用，可将修饰的底物蛋白分配到细胞的不同部位，改变其活

7、性，改变大分子间的相互作用及蛋白的半衰期。　　SUMO是一种泛素类似修饰物，能共价结合于组蛋白尾的赖氨酸残基上，此过程类似于泛素化，可能参与异染色质结构的调节。在ATP存在的情况下，经SUMO活化酶E1,SUMO结合酶E2,SUMO连接酶E3的作用，最终与组蛋白底物耦联。　　2组蛋白修饰与疾病　　2.1组蛋白修饰与慢性肾脏病慢性肾脏病是一种全球性疾病，美国有超过两千万人患有慢性肾脏病。越来越多的证据表明，表观遗传调控的基因表达在肾脏的发展和其他肾脏疾病中扮演重要角色.慢性肾脏病表现出多个表观遗传学相关疾病的特点：（1）具有遗传性，但不能够被某

8、种特定的遗传模型来解释；（2）解释环境影响的证据；（3）随着年龄增加发生率增加.一旦出现超过某个特定比例的肾单位丢失，即可出现特定信号通路导致的肾小球和肾小管间质纤