维持胚胎干细胞自我更新分子机制的研究进展

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1、万方数据生物化学与生物物理进展Prog．Biochem．Biophys．·965·维持胚胎干细胞自我更新分子机制的研究进展水姜祖韵1’袁毅君1，2’明镇寰1’张铭1’”(1’浙江大学生命科学学院，杭卅I310012；2’天水师范学院生命科学与化学学院，天水741000)摘要胚胎干细胞通过特殊内源性分子的表达，以及微环境中多种细胞因子和胞外基质的刺激，构成信号网络，共同调控自我更新．近年来，通过对0ct3／4、Nanog等胚胎干细胞特殊分子标记，以及LIF—sTA乃，wnt—B一连环素，BMP—Id等信号通路的研究，探讨了胚胎干细胞自我更新信号网络的分子机制．维持自我更新

2、的关键在于胚胎干细胞生长微环境中的各种细胞因子和胞外基质的含量，以及细胞内源性特异分子表达量之间的平衡．关键词胚胎干细胞，自我更新，信号网络，分子机制学科分类号Q813，R394胚胎干细胞(embryonicstemeell，ESC)是一类具有自我更新能力的多潜能性细胞，在体外特定培养条件下，能维持不分化状态，并具有增殖能力．从囊胚期的内细胞团(IcM)和早期胚胎的原始生殖细胞(PGcs)中可以分离得到ESc，分别命名为ES和EG．1981年，Evans等建立了第一个小鼠胚胎干细胞(MES)系．1998年，Thomson等⋯建立了人胚胎干细胞(HES)系．研究揭示LIF

3、能够维持MEs的自我更新，但不能维持HEs的自我更新，由此发现维持ESC自我更新的是一个复杂体系．Esc自身表达一些特异的分子，并且受到一系列可溶性细胞因子和不溶性胞外基质的共同刺激，引起多个转录因子通过不同的信号通路，构成复杂的信号网络系统，在基因水平共同调节Esc，最终决定其自我更新或者分化．本文就ESC自我更新的最新研究进展进行综述，旨在初步探明Esc自我更新信号网络的分子机制．1胚胎干细胞特殊分子标记(ESC-speci6cmarkers)Esc表达一些特殊的分子标志，如细胞内转录因子Oct3“、Rex一1和uTF一1等，碱性磷酸酶(AP)、阶段特异性胚胎抗原(

4、SSEA—l、SSEA一3、SSEA4)、转录调控抗原(TRA一1—60、TRA一1-81)、同源蛋白转录因子(Nanog)等．在启动分化过程中，这些分子的表达量都有明显的下调心，3I．1．1oct3／4在ESC中维持自我更新和促进分化的双重作用0ct3／4由P0“5以基因编码，在所有的ESC细胞中都有表达．如果没有外源性白血病抑制因子(LIF)存在，缺失Oct3／4基因的ESC会分化成滋养层细胞。4j，即便Oct3／4在外源性启动子作用下持续表达，仍不足以维持干细胞的不分化状态，而且Oct3／4过量表达会导致ESC的分化∞J．推测Oct3／4可能控制ESC自我更新和分

5、化两条途径：一条通路是0ct3／4阻止ESC向滋养层方向分化；另一条是Oct3／4会引起ESC向内胚层分化．1．2同源蛋白转录因子Nanog同源蛋白转录因子Nanog是最近在小鼠和人的Esc中发现的一类新的特异性分子标记∞’川．其同源域在不同品系小鼠中有94％相同，在不同人种中有87％相同．Nanog的cDNA由2184个核苷酸组成，包含一个开放阅读框，编码305个氨基酸．其37端有一个由1077个碱基组成的非翻译区域，包含一个B2重复元件．B2在胚胎细胞中高水平表达，调节Nanog的表达．Nanog在维持干细胞和小鼠囊胚外胚层的多潜能性中是必需的，在ICM、Es和EG

6、中都有表达．缺失Nanog基因引起Esc向体壁和内脏方向的内胚层分化．Nanog抑制分化的一个机制可能是抑制了一些促分化基因如舭f甜和90￡06的转录．因为在ES细胞中强制性表达go￡4和g口f口6会使其向内胚层分化¨o，在班把6过量表达的细胞和Nanog缺+浙江省重大项目(J20020579-30116)，湖州中心医院合作项目(H20010984-32536)．”通讯联系人．Tel：0571_88273423，E-mail：zhangming—ls@zju．edu．cn收稿日期：2004旬5一18，接受日期：2004旬8-3l万方数据·966·生物化学与生物物理进展P

7、rog．Biochem．Bi叩hys．失的细胞中，其他标志基因的表达模式基本一样．go￡06是go￡04的上游基因，go￡拍直接影响g口￡矾．go￡口6增强子区域中包含一个Nanog的DNA识别序列，表明Nanog可能直接调控g口f06．另外，Nanog的共有序列在Rex一1的增强区域中发现，显示Nanog也可能通过调节一些Esc特异性基因维持其多潜能性．2胚胎干细胞自我更新的信号通路信号传导途径在Esc的自我更新中有很重要的作用，LIF—STA乃在MEsc中维持自我更新旧J．Sato等心。研究表明，在HES的918个丰富表达的基因中，有