肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制

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1、肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制一、肿瘤抗原的缺陷和抗原调变肿瘤特异性抗原与正常细胞表面蛋白的差异很小，甚至仅个别氨基酸不同，且表达量较低，故其免疫原性非常弱，难以诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。某些肿瘤细胞能表达大量TAA，但多系胚胎期的正常成分，机体对其存在先天性免疫耐受，同样也不能有效激发机体免疫应答。此外，免疫细胞或分子可能使某些肿瘤抗原表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变（antigenmodulation）”。二、MHC抗原的表达异常已发现，肿瘤细胞MHC-Ⅰ类分子表达缺陷或降低，同时可异常表达非经典MHC-Ⅰ类分子（如HLA-G、HLA-

2、E等）。经典MHC-Ⅰ类分子缺失可致抗原提呈障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应；NK细胞表面KIR识别肿瘤细胞表面异常表达的非经典MHC-Ⅰ类分子，从而启动抑制性信号，抑制NK细胞的胞毒作用。三、肿瘤细胞抗原的“封闭”或“覆盖”肿瘤抗原可被某些非特异性成分（如唾液粘蛋白等）覆盖，或被封闭性因子（blockingfactor）“封闭”，从而干扰免疫细胞对肿瘤抗原的识别和杀伤。封闭因子可能是：①封闭抗体（blockingantibody），其可与肿瘤细胞膜抗原结合，并封闭之；②可溶性肿瘤抗原，它可与淋巴细胞表面特异性抗原识别受体结合；③抗原-抗体复合物，它可与肿瘤细胞表面

3、的肿瘤抗原结合，又可通过其抗原成分封闭免疫细胞表面的抗原识别受体。四、肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍某些肿瘤细胞（如人小细胞肺癌细胞）不能将MHC-Ⅰ类分子-抗原肽复合物转移至癌细胞表面；某些肿瘤细胞内LMP-1、LMP-2和TAP表达低下。上述情况均导致肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍，使肿瘤细胞逃逸机体免疫机制的攻击。五、肿瘤细胞协同刺激分子表达异常已发现，肿瘤细胞表面B7等协同刺激分子表达低下或缺乏，不能为CTL提供协同刺激信号（第二活化信号），导致CTL无能或凋亡。六、肿瘤细胞的“漏逸”和“免疫刺激”在体内仅出现少量肿瘤细胞的情况下，其非但不能激发机体产生免疫应答，反可

4、刺激肿瘤细胞不断生长，此即免疫刺激（immunostimulation）。而一旦肿瘤迅速生长，机体免疫系统又无足够能力清除大量肿瘤细胞，此即肿瘤“漏逸”（sneakingthrough）。七、肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子近期发现，肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-β、VEGF和PGE2等细胞因子，可抑制DC前体细胞发育，阻止其向成熟DC分化医

5、学教育网搜集整理；抑制DC（尤其肿瘤浸润部位DC）表达MHC-Ⅱ类分子和B7.在上述因子作用下，DC能诱导TIL对肿瘤抗原的耐受。此外这些因子还下调其他免疫细胞功能，有利于肿瘤细胞逃逸免疫攻击。八、Fas/FasL抵抗肿瘤细胞可表达Fas

6、L，而活化的CTL表达Fas，故二者结合可介导肿瘤抗原特异性CTL凋亡，使肿瘤逃逸CTL的特异性杀伤效应。另外，肿瘤细胞往往高表达多种癌基因产物（如Bcl-2家族），这些分子能抵抗由活化CTL介导的瘤细胞凋亡，利于瘤细胞异常增生。九、TIL的异常或信号转导异常在诱导活化肿瘤浸润的淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）治疗肿瘤时，已发现部分TIL不能被活化，其表面CD3分子ζ链缺失，某些信号转导分子（如Src、Syk家族的PTK）、IL-2和IL-2R等表达降低。