周研究周仲瑛教授“瘀热”学说的思路与方法吴勉华

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研究周仲瑛教授“瘀热”学说的思路与方法南京中医药大学　吴勉华、过伟峰、周学平、金妙文、叶放、王志英、李国春、虞舜上世纪80年代以来，以周仲瑛教授为首的课题组先后对流行性出血热、急性肾衰、高血压性脑出血、出血性疾病、重症肝炎、慢性乙肝等进行专题研究，通过大量临床病例观察分析，发现在急性外感热病及某些内伤杂病发展的一定阶段，较多患者可以同时表现血热与血瘀并见，单纯运用清热凉血法或活血化瘀法治疗往往疗效欠佳，而凉血、化瘀合法治疗能取得显效。对这一现象通过文献回顾，推求病理，并经临床验证和实验研究，提出“瘀热”发病学说[1]，认为内科领域多种急难病症均存在“瘀热”病理因素。由于“瘀热”研究具有厚实的工作基础，我们于2006年申报了国家科技部973计划中医理论专项课题——“瘀热”病因在内科难治病发病中的机制及其分子基础研究，获得列项资助。在周仲瑛教授指导下，课题组成员经过反复讨论论证，理清了对“瘀热”学说进行研究的脉络。1明确概念，理清思路，确立目标瘀热，是致病之因，同时又是一个病机词汇。周教授指出：“瘀热”是指“瘀”和“热”两种病理因素互相搏结、胶结合和所形成的具有新的特质的复合病理因素，除有瘀和热两种病理因素的致病特点外，尚有自身的特性，是多种外感、内伤疾病可能出现的共同病理基础。瘀热相搏证是指在急性外感热病或内伤杂病病变发展的一定阶段，火热毒邪或兼夹痰湿壅于血分，搏血为瘀，以致血热、血瘀两种病理因素相互搏结、相合为患而形成的一种证型。各种疾病，从西医学观点来看，分属于不同系统，具有不同的性质。而从中医学观点分析，导致瘀热的原因尽管各不相同，但殊途同归，在多种疾病过程中均可能存在瘀热共性，这是异病同治的理论基础。在准确理解“瘀热”概念的基础上，我们确立对“瘀热”学说研究的总体思路是：以文献研究及临床回顾性研究为基础，临床前瞻性研究及实验研究为延伸点，实现临床实践与理论和实验研究的良性互动，互相支撑，探索符合中医自身学术体系的研究方法。预期目标是：揭示“瘀热”病因在内科难治病发病中的普遍性和特殊性，探寻“瘀热相搏证”及其主要子证——中风急性期瘀热阻窍证、病毒性肝炎湿热瘀毒证、急性肾衰瘀热水结证临证辨治的异同点。以出血性中风急性期瘀热阻窍证为切入点，揭示瘀热在病程中的演变转化规律，阐明其致病机制及其分子病理学基础，凸现凉血通瘀法治疗出血性中风急性期的疗效优势，从而提升从“瘀热”论治内科难治性疾病的价值。根据上述总体思路与研究目标，设计了研究“瘀热”学说的具体方案，经过一年以来的运作，证实切实可行。2整理历代医家有关“瘀热”致病的文献资料，为课题研究提供理论依据以“瘀热”、“凉血化瘀”、“犀角地黄汤”、“大黄、水牛角、丹皮、赤芍、生地黄”为检索目标，并注意调查与本课题相关的“出血性中风”、“慢性乙肝”、“急性肾衰”等疾病的中医研究资料。古代文献调查至民国前，重点调查《伤寒杂病论》、《肘后备急方》、《千金方》、《外台》、《太平惠民和剂局方》、《温疫论》、《温热论》、《血证论》、《医林改错》等典籍。现代文献以1990－2005年为重点，并跟踪最新研究成果。以基础理论、相关方药、医案、实验研究等为条目，对古今文献5 进行分类整理，提供文献检索结果，撰写文献研究报告，为临床研究方案的制订和校正提供文献依据。3　从“瘀热”辨治内科难治病的临床回顾性研究3.1凉血化瘀法治疗“瘀热”相关疾病临床科研资料统计分析周教授根据凉血化瘀法，按病种特点研制系列制剂，治疗“瘀热”相关疾病，积累了850余例原始病例资料。拟对其中的出血性中风、慢性乙肝、急性肾竭三种疾病的病例资料按本项目的研究目标，分两个层次进行回顾性分析研究。第一个层次为各病种的特异性研究：①对能体现瘀热相搏各子证的症状、体征经统计学处理分析后进行归纳总结，制订瘀热阻窍证、湿热瘀毒证、瘀热水结证辨证量表。②评定各病种的疗效及主要症状体征、实验室指标的改善情况。第二个层次为瘀热相搏证的共性研究：①对能体现瘀热相搏证共性的症状体征，经统计学处理分析后进行归纳总结，制定瘀热相搏证辨证量表。②评定各病种所有病例的总疗效及瘀热相搏证证候改善情况。3.2凉血化瘀法治疗“瘀热”相关疾病的临床个案分析在周教授诊治的门诊病例中，用凉血化瘀法治疗的验案俯拾即是，提示“瘀热”是导致多种难治病证的主要病理因素之一，其疗效反证了“瘀热”存在的客观性、普遍性。为了提升用“瘀热”学说诊治难治病的临床指导价值，我们拟搜索提取所有用凉血化瘀法治疗的门诊个案，进行回顾性分析研究。（1）病例搜索方法：设计个案分析软件系统，把周教授1990年以来的门诊病例资料全部录入该系统，然后根据相关主题词搜索病例，再按系统、按病种分类。（2）重点关注病种：中风、病毒性肝炎、动脉硬化、支气管扩张、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、糖尿病、高脂血症、肿瘤等。（3）收集内容：症状、体征、舌象、脉象，实验室数据，中医诊断，西医诊断，病机分析，治法，方药，服药方法，医嘱，疗效等。（4）分析方法：着重分析与“瘀热”相关的内容，“瘀热”致病的个性特点；对所有病例资料进行连贯、综合分析，分析“瘀热”致病的共性特点。通过上述回顾性研究，显示瘀热相搏证在内科难治病病程中存在的客观性、普遍性、层次性及凉血化瘀方药的有效性。　　4　前瞻性研究—--凉血通瘀法治疗出血性中风急性期临床观察瘀热相搏证可见于多种疾病，本课题以点带面，选择出血性中风急性期为研究对象，采用流行病学观察和实验方法设计研究方案，评价凉血通瘀法的疗效，并揭示“瘀热”与疾病的相关性及其对预后的影响。出血性中风急性期多表现为邪实窍闭证，因气血逆乱，上冲于脑，络损血溢，瘀阻脑络，而出现卒然昏倒，不省人事等风阳痰火蒙闭神窍证。周教授则认为，5 中风急性期之风火相煽、痰瘀闭阻，源于血分瘀热，搏击不解，闭阻脑窍，而令邪热愈炽，瘀阻益甚，进而化火生风生痰，血分瘀热的深重直接影响到病情的轻浅。基于上述观点，我们假设凉血通瘀法不仅对“瘀热阻窍证”有效，而且对风、火热、痰热、阴虚阳亢等“瘀热”相关病理因素引起的证候均有治疗作用，若假说成立，则能从疗效反证“瘀热阻窍”是本病的中心病理环节，进一步提升从“瘀热”诊治本病的临床价值。4.1　病例纳入标准的制订体现“瘀热阻窍”中心病理环节的地位既然出血性中风急性期之风火相煽，痰瘀闭阻，缘于血分瘀热搏击不解，因此，只要切断瘀热阻窍的病理机转，便可遏制风阳痰火等病理因素的形成与进展。据此，我们收集的治疗病例，不仅限于瘀热阻窍证，并放大至与瘀热相关的多种证候，以观察凉血通瘀法是否对风、火热、痰热等证机同样有较好的治疗作用。中风的证候分类尚无公认统一的标准，其证候的交叉夹杂性，也决定了难以制订统一的辨证标准。而其交叉夹杂的基本元素是风、火、痰、瘀等病理因素，它们的交叉夹杂，形成了决定证候病机的“病机证素”，病机证素的提出及其临床应用是本课题的亮点之一。所谓病机证素，是指某种疾病某一证候的病理因素，能反映/体现该证候的病机特征，是决定证候诊断的基本要素。它源于病理因素，但不同于病理因素的简单罗列，亦非多种病理因素的机械迭加。它是结合具体疾病，由病理因素提升出来，并对证候诊断具有决定作用的病机要素。以病机证素为辨证的基本单元，可以解决中医辨证灵活性与证候规范化、标准化之间的矛盾，从而为本课题临床研究方案的实施奠定理论基础。我们根据出血性中风的常见临床表现，提练了八个病机证素：瘀热、风、火热、痰热、痰湿、血瘀、气虚、阴虚，并分别制订出各自的量化诊断标准。该标准采用评分法，将各项所得最高分相加，满分均为30分，≥10分即可诊断为该病机证素。试以瘀热为例说明之。①神情：a心烦2分；b躁扰不宁3分；c神昏谵语4分。②发热类型：a头面烘热1分；b潮热2分；c烦热3分。③面唇：a面唇深红2分；b面唇暗红4分；c面唇深紫6分。④腹症：a腹胀1分；b腹满2分；c腹满痛3分。⑤大便：a便干难解1分；b便干三日未解2分；c便干三日以上未解5分。⑥舌质：a暗红2分；b暗红且有瘀点或瘀斑3分；c暗红且有舌下脉络青紫4分；d绛紫5分。⑦脉象：a弦或滑或涩或结2分。⑧舌苔：a黄或灰黑2分。凡符合西医脑出血急性期诊断标准，并符合中医瘀热、风、火热、痰热、瘀血、阴虚六个病机证素的诊断标准之一者，均为纳入病例。4.2临床治疗方案突出中医特色采用多中心、随机、平行对照临床试验设计方案。经SAS统计软件产生随机排列表，进行1∶1随机分组。试验样本例数治疗组、对照组各150例，由5家三级中医院的脑病中心承担。脑出血的内科治疗目前仍沿习数十年以来的传统治疗方法，以脱水、降低颅内压为主。配合急性期基础护理；维持水、电解质和酸碱平衡；控制血压、血糖；预防肺部感染、上消化道出血等并发症。本课题把上述西医治疗方法确立为对照组的治疗方案，治疗组则在对照组治疗基础上，加用凉血通瘀方药，疗程21天，观察治疗前及治疗后12个时点的证机变化，疗程结束后评定两组总5 疗效，并比较凉血通瘀方药对各病机证素以及由多种病机证素夹杂而成的各证候的疗效。凉血通瘀方由熟大黄、水牛角、赤芍、丹皮、大生地、石菖蒲等组成，它不同于凉血化瘀，除具有活血祛瘀作用外，尚有通腑气、通脑窍、通络脉的作用，是凉血化瘀法针对出血性中风病采用的一种变法。4.3观察指标客观量化，简易可行症候改善情况通过“中风病类诊断评分”、“中风证候指标”来考察。前者由国家中医药管理局脑病急症科研协作组制订，观察项目有神识、语言、面瘫、眼征、上肢瘫、指瘫、下肢瘫、趾瘫等。按各项最高分相加进行评分，满分为52分。根据不同分值，确定病情轻重，并作为统计疗效的依据。证候指标由病机证素决定。列举出血性中风病可能出现的症状和体征，包括起病形式、神情、体态、肢体功能、耳目、气息、声音、面色口唇、热象、汗症、口中感觉、口噤、痰、腹征、二便、舌象、脉象等条目，每个条目又列举若干个子项，如“神情”项列心烦、躁扰不宁、神昏谵语、淡漠、呆滞、嗜睡等，根据拟定病机证素诊断量表，由计算机统计软件分析产生不同观察时点的病机证素。4.4实验室检测指标突出瘀热复合病理因素的特性由于瘀热相搏可能的病理机制是因血行凝滞不畅导致“瘀”，机体炎性反应导致“热”，因此以外周血的凝血因子及相关物质、与脑损伤相关的炎性细胞因子等作为实验室检测指标。通过分析比较瘀热阻窍证与非瘀热阻窍证患者检测指标的异同，揭示“瘀热”复合病理因素的特质；通过分析比较两组患者用药前后检测指标的变化，探索凉血通瘀法的疗效机理。观察的瘀血指标为：血液流变学；凝血相关指标，包括凝血四项、纤溶酶活性、血小板活化因子、凝血酶等。“热”的指标主要通过炎性细胞因子来表达，如IL、TNF-α、核因子NF-κB、HSP-70、细胞间粘附分子等。它们均参与脑出血后脑损伤的一系列病理生理改变，故而可以反应中风病瘀热复合病理因素的特质。5　总结从“瘀热”创新病机学说辨治内科难治病的规律及学术思想在上述文献研究、临床回顾性研究、临床前瞻性研究、实验研究基础上，对研究结果加以综合分析，着重阐明以下八个问题。（1）进一步明确“瘀热”的概念。（2）分析“瘀热”的形成、转化、因果关系及“瘀热”致病的病理机制。（3）阐明瘀热相搏证的病理机转和演变规律。（4）根据不同疾病瘀热相搏证的特点，分析归纳瘀热相搏证三子证──瘀热阻窍证、湿热瘀毒证、瘀热水结证形成的原因，病理特点及病理演变规律。（5）总结瘀热相搏证及各子证的辨识要点。从宏观、微观水平提供辨证依据，列出临床非显性（不典型性）“瘀热”征象，提出辨识的思路与方法。制定瘀热相搏证及其相关子证的测定量表，并考核其有效性和可靠性。（6）确立瘀热相搏证及其5 各子证的基本治法、基本方药、配伍规律，从中医药理论结合现代研究阐明作用机理。（7）总结凉血化瘀治法方药的临床应用要领。（8）从现代医学微观水平阐述“瘀热”本质。通过本课题研究，必将凸显瘀热在内科急难症发病中的重要地位；揭示“瘀热”这一复合病因的形成、瘀与热的因果关系及“瘀热”的本质，总结出从“瘀热”论治内科难治病的规律，从而形成完整的“瘀热”创新病机学说，使之成为指导内科难治病辨治的理论纲领。“瘀热”学说的创立，深化了中医传统“瘀血”理论，赋于中医学病因病机理论体系以新的内涵，体现了理论对实践的指导价值。这对充实和深化中医学理论体系、促进中医学术的发展，提高现代临床诊治水平有着极其重要意义。参考文献1．周仲瑛．论瘀热　南京中医药大学学报，2006，22（5）：237．5