中枢性抗高血压药

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1、药理学pharmacology第二十五章抗高血压药中枢性降压药物一、中枢降压药物的分类传统上，中枢降压药可以分为两类：第一代中枢降压药和第二代中枢降压药。第一代中枢降压药在20世纪60年代开始应用于临床作为降压用药。其典型代表为可乐定，另外还有甲基多巴、胍法辛和胍那苄。第一代中枢降压药虽然有较好的降压效果，过去曾广泛用于高血压治疗，但由于口干、嗜睡、阳萎、停药后血压反跳等严重不良反应已受临床医师冷落，1999年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中并未将中枢降压药列为一线降压药物。20世纪9O年代中期随着中枢咪唑啉受体的发

2、现，中枢降压药物的作用机制得到了进一步的阐明。随着第二代中枢降压药物的问世，近年来人们对中枢降压药物产生了新的兴趣。利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine)是第二代中枢降压药物中的代表药物。第二代中枢降压药对I1-咪唑啉受体的亲和力远大于α2-肾上腺素受体，因此其降压机制主要是激动延髓头端腹外侧部（rostralventrolateralmedulla,RVLM）的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经张力降低，引起降压。由于对α2-肾上腺素受体亲和力较弱，因此其口干、嗜睡等不良反应较第一代中枢降压药明显减轻。但

3、由于仍存在一些较严重的不良反应，故不作为一线降压药使用。二、中枢降压药物的降压机制过去几十年来，人们一直认为中枢降压药物的降压作用是通过激动中枢α2肾上腺素受体（α2-ARs）实现的。但是近年来的研究发现中枢降压药的主要代表药物－可乐定类药物的降压作用是通过与咪唑啉受体（imidazolinereceptor,IR）结合而产生的。目前，对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。Guyenet认为是激动中枢α2受体，并提出四个方面的一致性资料支持α2理论。第一，对非肾上腺素能I1-咪唑啉结合位置(I1NAIBs)无亲合力的α2-

4、AR拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用，第二，α2-ARs突变表达的遗传基因鼠对α2-AR激动剂无降压反应，第三，可乐定的抗交感作用与节前交感神经和延髓主要兴奋输入存在的α2-ARs抑制一致。第四，已发现的第一个对α2-ARs无亲合力的I1-咪唑啉配体跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于I1-咪唑啉受体的论点有：（1）对I1-咪唑啉受体选择性高的药物，如S23515对I1受体的亲和力比对α2受体大4000倍，麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性的降低血压。（2）RVLM中存在I1-咪唑啉受体已被证实，近年的研究工作表明，在RVLM中

5、微注射I1/α2阻断剂efaroxan可取消静脉内注射莫索尼定的降压作用，而选择性α2-肾上腺素受体阻断剂SKF86466则无此作用。提示莫索尼定的降压作用可能是通过作用于RVLM中的I1-咪唑啉受体发挥作用。（3）在α2A受体缺乏鼠的RVLM中双侧微注射莫索尼定可降低血压与心率，该作用可被I1/α2阻断剂efaroxan取消，而efaroxan单独微注射到RVLM升高血压。证实莫索尼定在RVLM中降压通过I1-咪唑啉受体，而不依赖于α2-肾上腺素受体。如果可乐定类药物的降压作用既与孤束核a2肾上腺素受体有关，同时又与延髓头端腹外侧区

6、的咪唑啉受体结合相联系。而这2个核团的2种受体之间又有协同作用，那么可乐定的降压作用有可能是以上2种受体共同作用的结果。不同的中枢性降压药物对两种的受体选择性存在着差异。莫索尼定、利美尼定等主要作用于咪唑啉受体，甲基多巴则作用于孤束核a2受体。图1中枢降压药作用机制示意图除此之外，某些中枢性降压药物，如莫索尼定，被证实可以直接作用于肾脏，产生利尿和尿钠增多效应，并且可以减少儿茶酚胺类血管话性物质的释放，降低血浆儿茶酚胺、肾素以及肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性。这些作用均有助于血压的降低。三、中枢降压药物与其他降压药物的联合应用控制血

7、压对预防心血管事件具有重要的意义。但是临床试验表明单一用药一般仅可控制40%～60%或更少患者的血压，对重度高血压的控制效果更差。联合应用不同作用机制的抗高血压药物可以显著的提高血压控制率并已经被大量临床研究所证实。同时联合用药还具有剂量依赖的不良反应小，经济等优点成为全世界公认的高血压病防治的重要原则。以往高血压药物治疗基本有以下策略：阶梯治疗、序贯治疗和联合治疗。前两者均以单一药物治疗为基础，其优点是简便、花费少，但有许多缺点：①控制率不佳；②目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，副作用可按指数级增加；③机体

8、代偿机制可产生反调节；④患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。而联合用药理论上具有下述优点：①作用机制不同降压作用可累加、协同或互补；②小剂量联合可减少单一用药时剂量过大导致的不良反应；③并用药物可钝