a肿瘤分子病理学(1)

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1、一：肿　　瘤　分子病理学肿瘤发病的相关因素内源性因素：机体的免疫状态、遗传素质、激素水平及DNA损伤修复能力外源性因素：与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素及感染因素等三大类基因与肿瘤形成有关癌基因oncogene抑癌基因suppressorgeneDNA修复基因DNArepairgene原癌基因、癌基因与抑癌基因:是指一组对细胞生长、分化或恶变等细胞增生动力学具有正负调节功能的基因群.原癌基因：指存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，是正常细胞基因组中不可缺少的一部分，与恶性肿瘤并无必然的联系　　　　癌基因：由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因，是细胞

2、中发生变异的一类基因　　　　癌基因过度表达：是指癌基因编码的mRNA的数量增加癌基因产物过度表达：是指癌基因编码的蛋白质即癌蛋白的表达量过度增加癌基因扩增：是指与原癌基因结构相同的基因拷贝数复制增多　癌基因扩增、癌基因过表达和癌基因产物过表达是表述癌基因在DNA、mRNA及蛋白质三个水平上改变的用语癌基因活化方式　－点突变(point　mutation)u导致癌基因活化的主要方式u是指原癌基因编码顺序的特定位置上某一个核苷酸发生了改变，使其表达的蛋白质上相应的一个氨基酸也发生变化　u结果：改变蛋白质的关键功能使细胞生长异常或发生癌变。癌基因活化方式　－基因扩增(amplification

3、)u指原癌基因通过某些机理在原来染色体上复制形成多个拷贝u原因：由于基因DNA过度复制所致。超过正常原癌基因拷贝数的增加会导致癌蛋白量的增多，从而导致正常细胞功能的紊乱u基因扩增程度与肿瘤恶性程度有关，基因大量扩增的患者生存期缩短，容易发生肿瘤转移癌基因活化方式　－癌基因甲基化改变uDNA甲基化状态的改变可导致基因结构和功能的异常，是细胞癌变过程中重要的一步u癌基因(H-Ras、C-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征u癌基因DNA甲基化水平愈低，其肿瘤浸润能力愈强，临床分期也愈晚。反之，抑癌基因甲基化水平越高，组织越易发生癌变癌基因活化方式　

4、---基因过量表达u基因表达包括基因的转录与翻译及其调控,基因的转录在细胞核内进行（DNA－mRNA），翻译在细胞浆内进行（mRNA－蛋白质）u约15%人类基因可以进行表达，基因表达水平的改变是细胞癌变的早期事件抑癌基因：正常情况下存在于细胞内的调控细胞增生、分化另一类基因，抑癌基因的产物能抑制细胞生长促使其分化成熟.u抑癌基因的失活可以引起细胞的转化和癌变u失活的方式：染色体缺失、点突变和甲基化确定抑癌基因必须具备3个条件u该基因在恶性肿瘤相应的正常组织中有正常表达u该基因在肿瘤细胞中有结构改变和(或)功能丧失，或表达缺陷u该基因导入缺失此基因的肿瘤细胞，可部分或全部抑制其恶性表型抑癌

5、基因抑癌功能　　抑癌基因抑癌机制　　1)抑制细胞增殖　　　1)调节细胞周期　2)促进细胞分化　　　2)维持细胞膜表面结构　　3)稳定染色体　　　　3)调节细胞内信号传导　　　　　　　　　　　4)抑制与细胞增殖有关基因的表达　　　　　　　　　　　5)灭活病毒癌蛋白6)促进细胞凋亡　肿瘤浸润和转移的基本过程u多阶梯瀑布过程　　　　1）早期原发瘤生长　　　　2）肿瘤血管形成　　　　3）肿瘤细胞脱落并侵入基质　　　　4）进入脉管系统　　　　5）癌栓形成　　　　6）继发组织器官定位生长　　　　7）转移瘤继续扩散　　　　　　　肿瘤细胞的侵袭　    肿瘤侵袭的概念:肿瘤侵袭(invasion)即指恶

6、性肿瘤细胞离开原发肿瘤向周围组织进攻，其标志是肿瘤细胞突破基底膜广义来说，肿瘤细胞侵袭作用也表现为对淋巴管、血管等屏障的攻击肿瘤侵袭是肿瘤细胞、周围间质相互作用和机体整体调节的结果，是肿瘤播散的第一步肿瘤细胞的侵袭　　　           与肿瘤细胞侵袭有关的因素一、肿瘤细胞的增生　1）肿瘤细胞失去了生长繁殖的反馈抑制肿瘤组织包括：增殖细胞群、暂时不增殖细胞群、失去增殖能力的细胞群　2）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制　　  二、肿瘤细胞的分离与同质型粘附(指瘤细胞之间的粘附作用)降低有关　1）糖蛋白在细胞恶变过程中发生糖基化，影响细胞间的识别、联系和粘附力　2）肿瘤细胞表面负电荷密度

7、增高与钙离子结合能力差及钙离子浓度降低　3）上皮性肿瘤的细胞桥粒发育不全　4）上皮型钙粘蛋白(E-cadherin)的表达降低，明显影响肿瘤细胞间的同质型粘附。连环蛋白(catenin)发生基因突变也会导致细胞分离          三、肿瘤细胞的运动　1）肿瘤细胞的移动性与某些癌基因有关　2）粘附分子作用　3）肿瘤细胞以及正常细胞产生的趋化因子可以直接刺激肿瘤细胞运动。包括胶原蛋白分解片段、补体以及基质成分（层连蛋白LN、纤维连接