胶质细胞源性神经营养因子促进脊髓损伤修复的研究进展论文

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1、胶质细胞源性神经营养因子促进脊髓损伤修复的研究进展论文【摘要】脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)的治疗是医学界的一个难题，目前还没有很好的治疗方法。大量的动物实验证实，胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)有促进SCI修复的作用，为治疗SCI带来了新的希望。本文就GDNF对SCI修复的作用有关研究进展进行综述。【关键词】脊髓损伤；胶质细胞；神经营养因子；修复【Abstract】Thereisnogoodtreamentforspinalcordinjury(SCI).Manyexpe

2、rimentshaveconfirmedthatglialcelllinederivedneurotrophicfactor(GDNF)canpromoteinjuredspinalcordrepair.GDNFethodtorepairinjuredspinalcord,especiallybinedethodssuchascelltransplant,genetherapy.Inthereviemarizethelatestresearchprogressonthepromotionofspinalcordrepairinga等［7］报道SCI后30分钟内局部应用GDNF

3、，减缓血脊髓屏障的崩解，水肿形成及细胞损伤，减少脊髓神经细胞的程序性死亡，提高运动功能的恢复。Grumbles等［8］把GDNF等神经营养因子移植入SCI处，10周后观察神经纤维爬行范围，髓鞘轴突数目，诱发肌肉活动。发现GDNF可以促进神经轴突髓鞘化，神经纤维的再生及诱发肌肉活动。在标准的脊髓横断模型，同样使用GDNF治疗，鼠后肢运动功能恢复也明显好于对照组在脊髓的腹侧角和损伤断面均可检测GDNF免疫反应产物染色，表明神经元GDNF表达对损伤有正性调节作用，而远端SCI附近和瘢痕组织未见皮质脊髓束再生，表明横断两端脊髓不可能重新建立连接。运动功能恢复的原因可能是与神经营养因子调

4、节脊髓通路活性有关［9］。Zhang等［10］实验证实了GDNF对神经元有直接的作用，GDNF在体内可以增加再生轴突的数量和使得再生轴突增粗，在体外可以增加背根神经节轴突数量。潘世鹏等［11］蛛网膜下腔置管注入GDNF，观察GDNF对脊髓前角运动神经元的保护作用。发现GDNF组脊髓前角运动神经元的存活率、胆碱酯酶阳性颗粒面积均比对照组有明显提高。Guzen等［12］在鼠脊髓横断模型上，采用坐骨神经移植联合GDNF方法治疗，与单纯的坐骨神经移植比较，发现GDNF增加坐骨神经移植后运动功能的恢复。1.3对感觉神经元的作用GDNF是体内促进感觉神经元轴突生长发育的重要因子，在胚胎期可

5、以促进感觉神经元轴突的发育，在成熟期可以促进轴突的延长［13］。如果用GDNF长期刺激则可使损伤后再生的轴突返回脊髓并与靶细胞形成功能性连接，恢复感觉功能。有实验表明：SCI后感觉神经元GFRα1过表达，在感觉神经元GDNF受体过表达的动物对热、机械性等刺激的阈值下降，损伤后的感觉神经元对外来的机械性刺激更加敏感。GFRα1的过表达使得损伤后的神经元对GDNF更加敏感,从而可以促进感觉神经元轴突再生［14-15］。移植GDNF成纤维细胞到轴突损伤断端可以促进轴突的再生和髓鞘的形成，在SCI部位可以观察到神经元纤维长过断端，并有髓鞘形成［16］。Chu等［17］在感觉神经移植治疗

6、脊髓根性撕脱伤，预先将GDNF注射感觉神经移植物，与对照组比较，发现注射GDNF的实验组神经元存活和轴突再生明显。损伤部位的对神经纤维数量与GDNF的浓度有关，呈“钟形”浓度相关，并非线性的。在高浓度和低浓度时GDNF作用较弱［15］。尽管成束的神经纤维长过断端，但他们无法完成原来的纤维束的对接，而只是长在脊髓的表面。因此单增强神经元内在生长能力是不够的，脊髓断端的环境仍不允许神经生长，可能存在一些蛋白聚糖或者抑制因子［18］。2GDNF治疗SCI的应用前景2.1局部和全身应用GDNF治疗SCI的途径常用的有全身和局部给药。有研究表明［13］通过全身使用GDNF也可以起到一定的

7、效果，GDNF可以通过循环系统和轴突转运到达损伤的神经元，发挥作用，但GDNF血脑屏障的通过率低，疗效有限。所以越来越多的研究者采用局部使用GDNF，观察GDNF对SCI修复的作用时局部使用GDNF，作用直接迅速。Adler等［19］通过鞘内注射GDNF可以促进生长抑素的表达，缓解神经疼痛，提示可以治疗神经损伤引起的长期的并发症。有研究者使用蛛网膜下腔置管，可以持续性使用GDNF，效果好于单次局部使用［11］。adduri等［22］实验发现GDNF和神经生长因子（NGF）在促进神经轴突的分支