胶质细胞源性神经营养因子促进脊髓损伤修复的研究进展

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1、胶质细胞源性神经营养因子促进脊髓损伤修复的研究进展【摘要】　　脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)的治疗是医学界的一个难题，目前还没有很好的治疗方法。大量的动物实验证实，胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)有促进SCI修复的作用，为治疗SCI带来了新的希望。本文就GDNF对SCI修复的作用有关研究进展进行综述。【关键词】脊髓损伤；胶质细胞；神经营养因子；修复　　【Abstract】Thereisnogoodtreamentforspi

2、nalcordinjury(SCI).Manyexperimentshaveconfirmedthatglialcelllinederivedneurotrophicfactor(GDNF)canpromoteinjuredspinalcordwillbeanewmethodtorepairinjuredspinalcord,especiallycombinedwithothermethodssuchascelltransplant,genethereview,wesummarizethelatestresearchprogr

3、essonthepromotionofspinalcordrepairingwithglialcelllinederivedneurotrophicfactor.　　【Keywords】spinalcordinjury；glialcell；neurotrophicfactor；repair脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)是中枢神经系统的严重创伤，常由交通、劳动和运动等意外事故造成，有报道全世界每年每百万人口有14～40人发生SCI,有些地区甚至高达60例。我国的SCI人数已突破百万。由于SCI患者治疗康复费

4、很高，治疗效果欠佳，给患者家庭、社会带来巨大的负担。目前SCI治疗方法主要有大剂量激素疗法、神经营养因子治疗、基因治疗、手术治疗、细胞移植治疗等,但临床疗效仍不满意。胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)是近年发现的神经营养因子(neurotrophicfactor,NTF),近年动物实验研究表明GDNF在体内和体外都有较强的促进交感、感觉、运动神经元存活和神经元轴突再生的作用。本文就其在SCI修复中的作用作一综述。　1GDNF及其对SCI的修复作用G

5、DNF及其作用机制GDNF最初是Lin等［1］从大鼠胶质瘤细胞系B49的条件培养液中分离纯化获得。因其结构与所有转移性生长因子β(TGFβ)超家族成员相同，属于TGFβ超家族。广泛分布于全身各类组织［2］。GDNF是通过与GDNF受体结合产生作用的，GDNF家族受体复合物分跨膜酪氨酸激酶蛋白Ret和磷脂酰糖肌醇蛋白，GFRα有GFRα1、GFRα2、GFRα3、GFRα4等4型。GFRα2是必须的存在受体，如果GFRα2缺失，其他的GFRα作用很弱［3］。GFRα1是GDNF的高亲和力受体，能特异性与GDNF结合，而GFR

6、α1本身无跨膜信号传递的功能，跨膜酪氨酸激酶蛋白Ret是作为激活酪氨酸激酶途径的激活物，与GFRα1和GDNF结合的形成的复合物相互作用，引起Ret的磷酸化，激活酪氨酸激酶途径，发挥生物学效应［3-4］。最近，Yoong等［5］发现GFRα1又分GFRα1a和GFRα1b两型，两型之间有5个氨基酸的差异，这2个亚型在人体的不同组织都有表达。有趣的是，当GDNF分泌时，只表达GFRα1a时会激活ERK1/2,Rac1和Cdc42，促进神经轴突生长。而当GFRα1a和GFRα1b共同表达时，GDNF则抑制神经轴突生长。这两个GFRα

7、1亚型在神经营养因子通路上起着不同的作用。对运动性神经元的作用GDNF是目前最强的胆碱能运动神经营养因子。有大量的实验证明：SCI后，GDNF通过转运到达受伤的神经元，保护运动神经元，促进神经元轴突的生长。有报道［6］全身或局部使用GDNF治疗标准的鼠脊髓压迫损伤模型，3周后GDNF治疗组根据BBB评分，鼠后肢运动功能的恢复明显好于对照组。使用免疫组化可以在GDNF治疗组脊髓神经元内可以检测到标记的GDNF,而对照组未检测出。Sharma等［7］报道SCI后30分钟内局部应用GDNF，减缓血脊髓屏障的崩解，水肿形成及细胞损伤，减

8、少脊髓神经细胞的程序性死亡，提高运动功能的恢复。Grumbles等［8］把GDNF等神经营养因子移植入SCI处，10周后观察神经纤维爬行范围，髓鞘轴突数目，诱发肌肉活动。发现GDNF可以促进神经轴突髓鞘化，神经纤维的再生及诱发肌肉活动。在标准的脊髓横断模型，同样